Magyar Tudomány, 2003/5

50 éves a "kettős csavar"

Oláh Edit

a biológia tudomány doktora, Országos Onkológiai Intézet, Molekuláris Genetikai Osztály

A DNS molekulától a betegágyig: a molekuláris medicina hídja


A tudománytörténet kivételes korszakában élünk, mert kezünkben van a betegségek elleni küzdelem leghatásosabb fegyvere: az ezredfordulóra leírásra került az emberi génállomány teljes szekvenciája (Inernational Human Genom Consortium, 2001; Venter et al., 2001). Ezzel korunk orvostudománya néhány éve még hihetetlennek tűnő lehetőséget kapott. Az emberi örökítő anyag bázissorrendjének megismerése ugyanis azt az ígéretet hordozza, hogy molekuláris szinten értelmezhető (diagnosztizálható) lesz az ember legtöbb biológiai, testi és szellemi tulajdonsága, így a betegséghez vagy a halálhoz vezető kóros genetikai eltérések is. Példa nélküli koncepcionális és gyakorlati fejlődés előtt állunk, amelynek gyökerei ötven évvel ezelőttre, a DNS kettős helikális szerkezetének felfedezéséig (Watson - Crick, 1953) nyúlnak vissza. James Watson és Francis Crick DNS szerkezeti modellje az évszázad felfedezésének bizonyult, amely a biológia soha nem látott fejlődését indította el. A DNS felfedezésének köszönhetjük a biológia új ágát jelentő molekuláris biológia illetve molekuláris genetika megszületését, amelynek XX. század végi "diadalútját a Nobel-díjak tükrében" tárja elénk Venetianer Pál nemrég megjelent nagyszerű könyve (Venetianer, 2003).

Mivel a legtöbb emberi betegség kialakulásában jelentősnek tűnik az öröklött genetikai tényezők szerepe, ezért korán felismerésre került, hogy a betegségek genetikai meghatározóinak feltárása soha nem látott lehetőségeket kínál a klinikai medicina számára, gyökeresen megváltoztatva a betegségről vallott ismereteket, a betegségmegelőzési stratégiát, a diagnózist és a kezelést. A XX. század utolsó negyedében tett molekuláris biológiai felfedezések óriási hatását naponta tapasztaljuk az orvostudomány minden területén.

Genomváltozások és betegségek

Az elmúlt évtizedben gyakran tudósítottak új "betegség gének" felfedezéséről. Az "elmebetegséget okozó új gén", az "emlőrák gének" (BRCA1, BRCA2), az "Alzheimer-gén", a "veserák gén" címszavak több társukkal már-már azt a benyomást keltették, mintha a gének azért lennének, hogy megbetegítsenek bennünket. Pedig, ahogy Matt Ridley 2002-ben magyarul is megjelent Génjeink című lenyűgöző könyvében olvashatjuk: "A géneket az általuk okozott betegségek alapján definiálni legalább annyira abszurd, mint a test szerveinek betegségeik alapján történő meghatározása: a májat a zsugorodásról, a szívet a rohamról, vagy az agyat az érgörcsről". Ezek a gének ugyanis örökítő anyagunk évmilliókon át megőrzött, fontos feladatokat végző elemei, az öröklés anyagi egységei. Tény azonban, hogy a génjeink - meghibásodásuk következtében - sok, ha nem valamennyi betegségünk kialakulásába beleszólnak. A genetikai anyag megváltozása, mutációja a genetikai betegségek két fő csoportjának a kialakulásához vezet: ezek a veleszületett betegségek/rendellenességek és a daganatos megbetegedések. A mutáció lehet öröklött tulajdonság vagy az egyedi élet során szerzett rendellenesség. A szerzett rendellenességek zömében a születés után bekövetkező szomatikus (a testi sejtekben bekövetkező) mutációk. Ezek klinikailag legfontosabb következményét a daganatos betegségek jelentik (ezekre még a későbbiekben visszatérünk).

Több ezer betegség a DNS öröklött megváltozására vezethető vissza. Dr. Victor McKusick és kollégái 1995-ben alakították ki a mendeli öröklődésű, monogénes (egy génpár által meghatározott) genetikai megbetegedések katalógusát. Az OMIM (Online Mendelian Inheritance in Men) adatbázis http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim - a molekuláris genetikai kutatások utóbbi években született eredményeinek köszönhetően - jelenleg már több mint 8 500 emberi betegségben szerepet játszó génszekvencia variáns kromoszómális helyét ismerteti. A monogénes megbetegedések a populáció szintjén rendkívül ritkán fordulnak elő. Még a gyakorinak mondott genetikai betegségek, mint például a hemokromatózis (különböző szervekben vaslerakódással járó betegség) előfordulási gyakorisága is 0,5% vagy még kevesebb. A genetikai determináció talán legszörnyűbb példája, a Huntington-kór. A gyógyíthatatlan, magyarul vitustáncnak nevezett mozgászavarral (végtagrángással) és fokozódó elbutulással járó betegséget a huntingtinnek nevezett fehérjét kódoló, tíz éve felfedezett HD gén meghibásodása okozza. A génhiba lényegében a DNS "hárombetűs" (CAG) "szóismétlődéseinek" következménye, mivel az a gén által kódolt huntingtin fehérjetermékben a glutaminszakasz rendellenes meghosszabbodását okozza. Annak ellenére, hogy a hibás gén már a megtermékenyítéstől jelen van, a betegség csak a harmincadik életév táján vagy még később jelenik meg. Ez azzal magyarázható, hogy a huntingtin csak fokozatosan halmozódik fel a szervezetben. Az Alzheimer-kórhoz és a szivacsos agysorvadáshoz (Kreutzfeld-Jacobs-kórhoz) hasonlóan a sejtekben lerakódó fehérjerögök okozzák a sejtek halálát az apoptózisnak nevezett, ugyancsak genetikailag programozott kamikaze-öngyilkosságra késztetve a sejteket a mozgásösszehangolásért felelős agyterületeken. További idegrendszeri betegségekkel összefüggésben is felfedeztek C-"betűvel" kezdődő és G-"betűvel" végződő "hárombetűs" úgynevezett "instabil ismétlődéseket" különböző génekben. A közös nevükön poliglutamin betegségek (például: kisagyi mozgáskoordinációs zavar, törékeny-X kór, izomsorvadás) mindegyikére jellemző, hogy a gén fehérjeterméke emészthetetlen rögökben halmozódik fel a sejtekben, ezáltal károsítva, majd elpusztítva azokat.

Azért időztünk ilyen sokat a poliglutamin betegségeknél, mert 1993-ig szinte semmit sem tudtunk a genominstabilitás fenti formáihoz kapcsolódó betegségekről. Másrészt a felfedezés története utal az 1990-es években zajló lázas "génvadászat" időszakára, amikor a betegségről szerzett tudás, ismeretanyag szinte egyik napról a másikra olyan hatalmas mértékben növekedett, hogy alapjaiban újra kellett gondolnunk a betegségek kialakulásáról és természetéről korábban vallott nézeteinket.

A genetikát - különösen a humán genomszekvencia megismerését - övező lelkes izgalom mögött az a remény és sürgető kényszer áll, hogy a monogénes ritka betegségek mintájára a világszerte gyakori komplex betegségek, mint a rák, szív- és érrendszeri betegségek, pszichiátriai betegségek, cukorbetegség, asztma, stb. is megismerhetők legyenek. A valóságban a gyakori betegségek öröklött mutációinak azonosítása azonban lassan halad, csak az utóbbi években születtek sikerek. Ennek fő oka a többtényezős etiológia, aminek következtében a genetikai anyag öröklött megváltozása nem veleszületett betegséghez, hanem betegségre hajlamosító állapot kialakulásához vezet. Ebben az esetben a betegség kialakulásához további genetikai és környezeti provokáló és kiváltó tényezők is szükségesek. A betegségre nézve erős meghatározottságot jelentő, ún. nagy penetranciájú, azaz nagy áthatolóképességű mutációk, amelyek a megbetegedések - mendeli öröklésmenetet követő - családi halmozódását okozzák, a populáció szintjén nagyon ritkán fordulnak elő, a gyakori daganatok és a szívkoszorúér betegségek rendszerint kevesebb, mint 5%-áért okolhatók. Példaként említhetők a nyolc-kilenc éve felfedezett BRCA1 és BRCA2 gének nagy penetranciájú mutációi, amelyek nagymértékben fokozzák az emlőrák és a petefészekrák kockázatát. Hazánkban a BRCA gének mutációinak teljes spektrumát és a kóroki mutációk gyakoriságát munkacsoportunk kutatásainak eredményeként jól ismerjük (Van der Looij et al., 2000; Csókay et al., 1999). A nagy penetranciájú mutációk másik példája az LDL (Low Density Lipoprotein) receptort kódoló gént érinti, ami az LDL koleszterol szint és a fiatalkori szívkoszorúér megbetegedés valószínűségének drámai emelkedését okozza. Az érintett személyek (mutációhordozók) részére hasznos lehet a hordozói státusz ismerete, mert szigorú orvosi felügyelet mellett, esetleges korai beavatkozásokkal a betegségek kialakulása és a korai halálozások gyakorisága csökkenthető. (A mutációhordozói státusz kimutatására szolgáló molekuláris genetikai tesztekről a későbbiekben lesz szó).

Az előbbiekben tárgyalt nagy penetranciájú, ritka mutációk mellett a komplex betegségek, köztük a rák és a szívkoszorúér betegségek többségében is olyan öröklött kis penetranciájú genetikai változások, polimorfizmusok működnek közre, amelyek a populáció szintjén gyakoriak. Ezek egyikének sincs kitüntetett szerepe, genetikai hatásuk csekély - azaz önmagában egyik sem szükséges vagy elégséges adott betegség kialakulásához. Ezen genetikai változások azonban feltételezhetően kölcsönhatásban állnak egymással, a környezeti hatásokkal, az életmóddal, és így hatásuk azokéhoz hozzáadódhat, és végső soron így érvényesülhet. Jól ismert példaként hozható fel a kis penetranciájú genetikai változásokra a diabétesz II-es (nem inzulin-függő) típusának hajlamát módosító genetikai variációk létezése, vagy az írországi skizofréniás családokban végzett vizsgálatokkal azonosított genetikai variánsok. Más betegségek (például a rák) esetében ezen kockázatmódosító polimorfizmusok azonosítása, szerepük meghatározása csak a közelmúltban kezdődött meg.

Látjuk, hogy a rák a sejtek szintjén genetikai betegség, abban az értelemben, hogy a sejtek rákos átalakulásának fő hajtóerejét a sejtekben - többnyire születésünk után - felhalmozódó genetikai változások, mutációk adják. Mivel szerencsére a nagyszámú (legkevesebb hat) kritikus fontosságú gén mutációinak "összegyűjtéséhez" több évtized szükséges, a rák többnyire az idősebb korosztály betegsége.

Az emberi genom 30-40 ezer génje közül mindössze néhány százról igazolódott, hogy meghibásodása révén részt vesz a daganatképződésben. A ma ismert száz feletti onkogén funkciónyeréssel, míg a harminc körüli tumorszupresszor gén funkcióvesztéssel járó génváltozásaik révén segítik elő a sejtek rákos átalakulását. Ezt úgy érik el, hogy a kritikus fontosságú sejtélettani folyamatokat a mutációk miatt hibás géntermékek megzavarják (Hanahan - Weinberg, 2000). Az elszenvedett mutációk következtében szaporodási előnyt biztosító jelpályák, egyben a daganatos sejtek legjellemzőbb tulajdonságai a következők: (1) önellátás sejtszaporodásra serkentő "üzenettel", (2) érzékenység hiánya a sejtszaporodást gátló jelzésekre, (3) programozott sejthalál (apoptózis) elkerülése, (4) végtelen replikációs képesség (halhatatlanság) megszerzése, (5) tápanyagellátást biztosító új erek képzése, (6) szövetek inváziója és áttétképződés. Tehát a ráksejtek kialakulása a mutációknak a genomban történő felhalmozódására, a genom dinamikus megváltozására, és következményként a sejt életfolyamatainak megzavarására vezethető vissza. Már a sejtek szintjén is fontos azonban a nem genetikai tényezők szerepének hangsúlyozása, még akkor is, ha ezen epigenetikai tényezők hatása a génműködés befolyásolásán keresztül érvényesül.

"Nature & Nurture", azaz a DNS és a környezet kölcsönhatása a gyakori betegségek kialakulásában

Az emberrel foglalkozó valamennyi tudomány képviselőit ősidők óta foglalkoztatja a kérdés, hogy az ember testi és szellemi tulajdonságait, beleértve egészségét/betegségét milyen mértékben határozza meg az öröklés (nature) és/vagy az élete folyamán őt érő hatások összessége (nurture): mint környezete, neveltetése, életmódja (utóbbiba beleértve táplálkozási szokásait). Epidemiológusok szerint döntő a környezet hatása. Ezzel egyet is lehet érteni annak ismeretében, hogy a népesség szintjén éppen leggyakoribb, bonyolult betegségeink, mint a rák, a szív- érrendszeri betegségek, pszichiátriai rendellenességek egyértelműen civilizációs ártalomnak tekinthetők. Napjainkban szokás arra hivatkozni, hogy ma azért növekszik folyamatosan a daganatos megbetegedések száma, mert a születéskor várható élettartam korunkban harminc évvel hosszabb, mint száz évvel ezelőtt volt (1900-ban mindössze negyvenhét év volt). A genetikai érvelés alapja, hogy a meghosszabbodott életkor miatt a környezeti provokáló tényezőknek hosszabb idejük és így több lehetőségük van arra, hogy örökítő anyagunkat károsítsák, aminek egyenes következménye a mutációknak a genomban történő felhalmozódása, az életfolyamatok megzavarása és a sejtek rákos sejtekké történő átalakulása. Ebben biztos sok igazság van, de az érvelés gyenge pontja, hogy az emberiség történelmében korábban élt civilizációk (például a taoizmus elterjedése idején élt kínaiak) körében nem számított ritkaságnak a százéves élettartam, ugyanakkor a rákbetegség igen ritkán fordult elő. Ugyancsak tudunk egy himalájai népről - akiket hunzáknak hívnak (csak nem rokonaink?) - akik mindaddig nem ismerték a rákbetegséget, amíg a XX. század közepén nem részesültek a civilizáció "áldásaiból". Tehát nem vitatható a környezeti hatások meghatározó szerepe. Ezt közismert tények támasztják alá, miszerint bizonyos életmódbeli tényezők, mint táplálkozási szokások, elhízás, mozgásszegény életmód, és a dohányzás szerepe a különböző gyakori megbetegedések kialakulásában megdöbbentően nagy. A stroke és a vastagbélrák 70-70%-a, a szívkoszorúér betegségek több mint 80%-a, a felnőttkori diabétesz több mint 90%-a vezethető vissza ezekre a tényezőkre (Willet, 2002).

A korábbi fejezet talán azt az érzést keltette az olvasóban, hogy "sorsunk a génjeinkben van megírva". Ez néhány ritka, nagy penetranciájú, dominánsan ható mutáns gén (mint láttuk a Huntington-kór) esetében kétségtelenül így van. Bizonyos recesszív mutációk (amelyek akkor befolyásolják az érintett személyt, ha a génpár mindkét példánya megváltozott), meglepően gyakoriak egyes zárt/izolált populációkban, meghatározott geográfiai és ökológiai környezetben, és a mutáció egyértelmű determinációt jelent bizonyos betegségekre. Néha meglepő példákkal is szolgálnak a mutációk. Gondoljunk a genetikai alkalmazkodás ismert esetére, ahol a gén egyik példányát ért kóroki mutáció (sarlósejtes vérszegénységgel kapcsolatos) védelmet nyújt egy másik betegség (a malária) ellen. A genetikai meghatározottság ritka példáival szemben a megbetegedések túlnyomó többségének manifesztációja sok tényező együtthatásától függ. Több probléma is van azonban, ami megnehezíti a nature és a nurture hatásának szétválasztását, mivel a környezet befolyása is a DNS-en és termékein keresztül érvényesül. A környezet valamilyen úton-módon megváltoztatja a kritikus gének működését, ami egyébként nemcsak mutációkon keresztül történhet (a gének epigenetikai úton például metilációval történő "elcsendesítése" ma számos betegség kapcsán intenzív kutatások tárgya).

A klasszikus genetikai megközelítésben az öröklés szerepének lemérésére szolgálnak az ikreken végzett vizsgálatok. Az utóbbi időben nagy figyelmet kapott tanulmány szerint (MacGregor, 2000) minden gyakori betegségnek van genetikai alapja, de az öröklött genetikai tényezők hozzájárulása a betegséghez nagy változatosságot mutat az enyhe fokozattól (a rák bizonyos formái, sclerosis multiplex), a mérsékelt befolyáson keresztül (szívbetegségek, asztma, diabétesz, migrén) az erős genetikai determinációig (pikkelysömör, súlyos depresszió, skizofrénia). Más megfogalmazásban ez azt jelenti, hogy genetikai és környezeti tényezők egyaránt hozzájárulnak a leggyakoribb komplex betegségek kialakulásához. A XXI. század orvosbiológiai kutatásaira vár a gének + környezet = következmény egyenlet megfejtése a betegségek jobb megértése és megelőzése érdekében.

Kutatással az emberi egészségért a XXI. században

Az ezredforduló a nagy változások kora a biomedicinális kutatásokban, ami az évszázad utolsó negyedében zajló és napjainkban is tartó biológiai forradalomnak köszönhető. A humán genom szerkezetének feltárása, a génfunkciók, a kóros molekuláris folyamatok ma is tartó, fokozatos megismerése megteremtette a feltételeket az új típusú diagnosztikai megközelítések, az új terápiás célpontok kijelölése és az új oki gyógyítási módok számára. Ezeken túlmenően, a hagyományos orvosi tevékenység mellett megjelent egy új egészségmegőrzési paradigma is. Még a rák ellen folytatott küzdelmünkben is fordulat várható, hiszen hosszú évtizedek után a kutatások a rák leküzdhetőségének reményét keltik (Oláh, 2002). A kutatók első ízben tapasztalják, hogy munkájuk eredménye a gyógyító orvoslásban és a betegségek megelőzésében, vagyis a klinikai gyakorlatban hasznosul. Azonban továbbra is óriási feladatot jelent a betegségek komplexitásának megértése éppen a népességet leggyakrabban sújtó megbetegedések esetében. Integrált erőfeszítésekre van tehát szükség a minőségi kutatások támogatására, hogy felgyorsítható legyen a hatékony prevenció és gyógyítás elérése.

A tanulmány következő részében kísérlet történik arra, hogy néhány példával illusztrálva röviden bemutatásra kerüljenek az új korszak kutatási prioritásai, jellegzetességei. Ebbeli szándékában a szerző elsősorban az Európai Rákkutatók Társasága elnökeként szerzett tapasztalataira épít, így véleményében óhatatlanul elfogult a molekuláris onkogenetikai, onkogenomikai kutatások iránt, amelyeknek maga is szerencsés részese lehet.

A biológia huszadik századi forradalmát a bonyolult biológiai rendszerek komponenseinek felfedezése és analízise jellemezte. A XXI. század biológiai kutatásainak - a korábbi megközelítés hasznosítása mellett - egyik új törekvése, hogy a biológiai rendszerek felépítése, működése megérthető legyen a rendszer komponensei között fennálló együttműködések tanulmányozása révén. Kiemelt jelentőségűek továbbra is az ún. transzlácionális kutatások, amelyek fő célkitűzése a biológiai kutatások eredményeinek hatékony átültetése a gyakorlatba a megelőzés, a diagnosztika és a terápia szintjén. Ez egyben a biológiai forradalom legjelentősebb eredménye lesz (1. ábra).

A bonyolult biológiai rendszerek harmonikus működésének és a kóros változások következményeinek megértése azonban még sok munkát ad. A genetikai információ tárolása, feldolgozása és a különböző sejtprogramok végrehajtása a szerveződés különböző szintjein rendkívül bonyolult hierarchia szerint történik (Oltvai - Barabási, 2002) (2. ábra). A molekuláris genetikát kísérő redukcionizmus a kirakósjáték sok darabját helyre teszi, de a komplex rendszerek hibás működésének megértése a mainál lényegesen integráltabb megközelítést igényel.

Az új robosztus technológiák (microarray/génchip) és a bioinformatika rendkívüli fejlődésének köszönhetően kialakult úgynevezett "omikai" irányzatok minden bizonnyal nagy változásokat hoznak a következő években a bonyolult biológiai rendszerek működésének megértésében. Gének és termékeik ezrei váltak egyidőben vizsgálhatóvá a genom (DNS) szintjén (ez a szűk értelemben vett genomika); az mRNS-sé átírt gének, a transzkriptom szintjén (transzkriptomika), a szintetizált fehérjék, a proteom szintjén (proteomika), illetve - a szövetek, sejtek, testfolyadékok kis molekulasúlyú anyagai - a metabolom szintjén (metabolomika). A gyakorlatban nem túl helyesen a genomika elnevezés valamennyi omikai megközelítést magába foglalja. Beláthatatlanok a genomikai megközelítés várható eredményei. Bár az onkogenomikai világkongresszusok többször visszatérő megállapítása szerint ma a genomika még sokkal több kérdést vet fel, mint ahányra választ ad, mégsem vitatható az új "sokgénes" megközelítés korszakos jelentősége különösen a komplex betegségek esetében, mivel azok kialakulásában nagy számú genetikai és nem genetikai hatás okozta funkcionális változás és azok (gén-gén, gén-környezet) kölcsönhatásainak kimutatására ad lehetőséget. A genomikai megközelítéseknek köszönhetően az orvosbiológiai kutatások történetében először van lehetőségünk az egyénekre jellemző "molekuláris portré" azonosítására. Ez alapját képezi az ezredforduló kutatásaival szemben támasztott legfőbb elvárásnak, nevezetesen az individuális genetikai és funkcionális jellegzetességeken alapuló, beteg-orientált orvosi gyógyító és betegségmegelőző gyakorlat megalapozásának. Az orvosi genomikai kutatás és fejlesztés hazai elősegítését, nemzetközi versenyképességének növelését szolgálja az elmúlt évben alapított "Genomikai Kutatás az Emberi Egészségért Konzorcium" (amely a Magyar Genomikai Hálózat/Központ megalakulása után, annak részeként működik).

A kutatások elsősorban a leggyakoribb előfordulású betegségcsoportokra, a szív- érrendszeri, a daganatos és a pszichiátriai betegségekre (elbutulás, Alzheimer-kór) irányulnak, de kiterjednek további egészségügyi kihívásokra, mint az öregedés, az elhízás, a mozgásszervi vagy a fertőző betegségek problémáira. Láttuk, hogy a fenti betegségek többnyire kis hányada kapcsolható erős genetikai prediszpozicióhoz. Ezen betegségek, állapotok közös jellemzője viszont, hogy sok esetben azonos életmódbeli kiváltó tényezők járulnak hozzá kialakulásukhoz. Példaként hozható fel az elhízás, amely gyakran társul olyan betegségekkel, mint a diabétesz, a szívbetegségek, a rák vagy mozgásszervi betegségek (például csontizületi gyulladás formájában). Ezek alapján érthető, hogy az ezredforduló orvosbiológiai kutatásaiban kitüntetett jelentősége van a betegségmegelőzést segítő kutatásoknak. A kutatók most azon gondolkoznak, hogy miként azonosítsák az életmód hatásait. Soha nem látott méretű vizsgálatokat kezdeményeztek az Egyesült Királyságban, amelybe 500 ezer személyt kívánnak bevonni. Kiemelt fontossága lesz tehát a populáció-vizsgálatoknak. A transzlácionális kutatások egyik prioritása a genetikai ismeretek integrációja az epidemiológiai vizsgálatokba, amely kutatási irány az ezredfordulóra a molekuláris genetikai epidemiológa kialakulásához vezetett. A nagyszámú beteg genetikai és epidemiológiai adatainak feldolgozásán és kiértékelésén alapuló megközelítés kitűnő lehetőséget kínál az öröklött betegséghajlam, továbbá a genetikai és környezeti tényezők kölcsönhatásának tanulmányozására. Mivel a nagypenetranciájú génmutációk az egyes populációk szintjén ritkán fordulnak elő, ezen vizsgálatokat széleskörű nemzetközi együttműködésben célszerű végezni. Példaként említhető az a tanulmány, amely tizenklenc munkacsoport együttműködésében, több mint nyolcezer női és férfi emlőrákos, petefészekrákos (köztük hétszázötven magyar) beteg adatainak feldolgozásával az eddigieknél lényegesen megbízhatóbb következtetéseket vont le a BRCA mutációt hordozók daganatos megbetegedésének kockázatáról (Antoniou et al., 2003).

Az egészség megőrzése, visszaadása nem könnyű feladat a "civilizációs" betegségek és halálozások gyakoriságának világszerte látható és várható tendenciáit tekintve. Különösen vonatkozik ez a legtöbb emberi életet fenyegető betegségek közül a daganatos megbetegedésekre. Ezért az ezredfordulóra monumentális történelmi kezdeményezéseknek vagyunk tanúi, amelyekben világméretű tudományos, társadalmi és politikai összefogást vállaltak annak érdekében, hogy a rákbetegek részére mindenütt biztosítható legyen a lehető legjobb ellátás, és hozzáférés a tudomány gyakorlatban igazolt új eredményeihez. A Rákellenes Alapítványt (Párizsi Charta) 2000. február 4-én (azóta ez a Rákellenes Világnap) Párizsban írták alá a világ minden részéről összegyűlt vezető kormányzati tisztségviselők, a legjelentősebb rákkutató társaságok és szervezetek vezetői, orvosvezetők, betegképviselő civil szervezetek és az ipar reprezentánsai. (Nem kis büszkeségre adott okot, hogy a történelmi eseményről tájékoztató kiadvány a világnyelvek mellett egyedül magyar nyelven volt olvasható a világhálón.) Az utóbbi két évtizedben óriási fejlődésen átment daganatkutatás a legszemléletesebb mutatója annak, hogy a tudományos kutatás többé nem a kutató laboratóriumok zárt világába szorul, hanem mindannyiunk közös ügye. Nemcsak a rákkal kapcsolatban van szükség széleskörű társadalmi összefogásra, hanem a legnagyobb egészségügyi kihívást jelentő problémák, mint a társadalom elöregedése, mentál-higiéniai problémák, elhízás/táplálkozás, szív- és érrendszeri betegségek, immunológiai betegségek vagy a napjainkban különösen aktuális fertőző betegségek kapcsán is. A fentiekből is kitűnik, hogy az orvosbiológiai kutatások fő feladatai és kihívásai a tudomány és a döntéshozók számára egyaránt szólnak, ezeket a 1. táblázat foglalja össze.

1. Táblázat

Az orvosbiológiai kutatások kihívásai a tudomány művelői és a döntéshozók számára


* Adatok integrálása

* Új típusú diagnosztikai megközelítések kifejlesztése

* Kutatási eredmények átvitele a klinikai gyakorlatba (szakmai, etikai kontroll)

* Multidiszciplináris munkacsoportok kialakítása

* Új partneri együttműködések kialakítása

* Kutatók képzése és megtartása a szakmában

* Közvélemény bevonása 

* Pénzügyi támogatások allokációja 

A klinikai gyakorlatban már napjainkban forradalom zajlik (Bell, 2003). Ennek sebessége, körülményei a betegség kialakulásának alapjául szolgáló molekuláris folyamatokról meglévő ismereteink függvénye lesz. Már eddig is messzire jutottunk a betegséggel összefüggő molekuláris genetikai változások, jelpályák/hálózatok megismerésének köszönhetően az alábbi területeken:

* új módszerek a nagy kockázatban levők azonosítására

* új diagnosztikai megközelítések

* új terápiák.

A klinikai gyakorlatban nagyon fontos a betegségek kockázati valószínűségének felmérése. Nos a genetikai kockázati tényezőkkel (öröklött betegség vagy betegséghajlam azonosításával) a meglevő gyakorlat jelentősen bővülni fog. Sok monogénes rendellenességért felelős molekuláris genetikai változás ("mutáció") kimutatásán alapuló molekuláris genetikai teszt, röviden génteszt már ma is beépült a diagnosztikai gyakorlatba. Jelenleg a 937 betegségre kidolgozott géntesztnek azonban ma még csak töredéke kerül gyakorlati alkalmazásra, mivel a meglevő óriási ismeretanyag gyakorlati alkalmazásának szakmai és etikai feltételrendszere sok esetben nem biztosítható. A genetikai tanácsadás keretében felajánlható géntesztek alkalmazásának legfőbb feltétele az, hogy az érintett személy részére hasznos legyen. Különösen vonatkozik ez a jövőbeni megbetegedés kockázatát előrevetítő géntesztekre. Elsőszámú szakmai feltétel, hogy a nagy kockázatban levők részére a betegség kialakulása megelőzhető/késleltethető, vagy legalább - a korai diagnosztizálás lehetőségével - a halálozás kockázata csökkenthető legyen. A gyakori komplex betegségekkel - köztük a rákkal - kapcsolatos gének és meghibásodásaik csak a legutóbbi időben kerültek azonosításra, így az öröklött rákhajlam kimutatására szolgáló teszt alkalmazásának lehetőségei a legtöbb daganatra nézve korlátozottak (Oláh, 1999; 2003). Ez több körülménnyel magyarázható: 1) A kockázat pontos meghatározását a soktényezős etiológia nagymértékben megnehezíti - ez mint láttuk intenzív kutatások tárgya. 2) További problémát jelent, hogy a jelenleg rendelkezésre álló betegségmegelőzési beavatkozások hatékonyságáról kevés tapasztalattal rendelkezünk. 3) Nem hagyhatók figyelmen kívül a pszichikai hatások, amelyek a genetikai tesztekkel kapcsolatban óhatatlanul felmerülnek. Ezen nehézségek ellenére óriási az igény genetikai tesztek végzésére a fokozott kockázatban lévő érintett családok részéről. Ismét a szakma és a döntéshozók közös felelősségére kell utaljak, hiszen rendkívül fontos, hogy minden molekuláris genetikai szűrővizsgálat (génteszt) szakmailag szigorúan ellenőrzött feltételek mellett kerüljön alkalmazásra, ugyanakkor hozzáférhető legyen azok részére, akik számára hasznos a vizsgálat elvégzése. (Ezek köre a genetikai és egyéb kockázati tényezők jobb megismerésével folyamatosan bővülni fog).

A betegségeket meghatározó mechanizmusok és útvonalak megismerése különböző betegségcsoportok elkülönítését teszi lehetővé, sok olyan kérdésre adva választ, amelyek a betegség tünetei, progressziója és terápia hatékonyságával kapcsolatban merülnek fel a jelenlegi diagnosztikai kategóriákon belül. A már meglévő eredmények arra utalnak, hogy a humán betegségek új taxonómiája a molekuláris genetika legnagyobb hozzájárulása lehet. A klinikai gyakorlat hatékonyságát ugyanis mindig korlátozta az, hogy nem lehetett elkülöníteni a betegséget kísérő klinikai, biokémiai és patológiai rendellenességeket a tényleges kóroki folyamatoktól. A klinikusok a legtöbb betegség meghatározásában még ma is a fenotípus kritériumokra (megjelenő tulajdonságokra) kénytelenek alapozni. Különösen nagy probléma ez a sokarcú rákbetegség patológiai diagnózisa kapcsán. Steven Friend, a molekuláris rákgenetika egyik úttörője, maga is patológus, a Nature Medicine szaklap hasábjain a patológusokat a primitív törzsek állati csontokból "olvasó" mágusaihoz hasonlította, mivel a kóroki folyamatok ismerete hiányában, a jelenleg adott kategóriákon belül kell elvégezniük a daganatok besorolását. A jövő patológusai és klinikusai számára is nagy jelentősége lesz az utóbbi időben tapasztalt óriási tudományos és technológiai fejlődésnek, amelyek nagy áteresztőképességű vizsgálatok lefolytatását biztosítják gének és termékeik ezreinek egyidejű vizsgálatával. A fent idézett Steven Friend a microarray chip technológiát egyenesen a huszonegyedik század "varázs-szerszámának" tartja. A betegségek genetikai alapjainak megértése a morfológiailag homogén betegségcsoportokon belül különböző alcsoportok elkülönítését teszi lehetővé. Ennek az útnak még csak az elején tartunk, azonban már ma is számos pozitív példával szolgálhatunk. A genetikai információ alapján lehetséges például a diabétesz különböző formáinak azonosítása vagy az asztma patogenezisének molekuláris diagnózisa. Az utóbbi időben izgalmas felfedezések születtek az onkológia területén is. A microarray chip analíziseknek köszönhetően egyes tumorféleségek genomiális és különösen a génműködésekről átfogó képet adó transzkripcionális (génexpressziós) profiljainak összehasonlításával a morfológiailag homogén tumorokon belüli altípusok elkülönítése vált lehetővé. A daganatok új molekuláris markereinek azonosításával ugyanis a betegség természetére, a kórlefolyásra, sőt több daganat (például emlő- és tüdőrák, agydaganatok, egyes leukémiák, limfómák) vonatkozásában az érintett beteg túlélésének előrejelzésére nyílt lehetőség. Az onkogenomikai (a ráksejtek genomjáról szerzett ismeretekre alapozó) megközelítések a molekuláris onkológia minden területének (diagnózis, prognózis, terápia) gyors fejlődését ígérik a jövőben, ami a microarray chip alkalmazására épül. Ez a fejlődés paradigmaváltást jelez a klinikai onkológia jövőbeli gyakorlatában.

A genetika másik legfontosabb alkalmazási lehetősége az új oki terápia kapcsán úgy tűnik rövidebb idő alatt realizálódik az egészségügyi ellátásban (Eckhardt 2002). A biológiai ismeretek rohamos bővülésének következménye paradigmaváltást hozott a daganatterápiában. A huszadik században a "Seek and destroy" szemléletét a huszonegyedik században a "Target and control" paradigma váltotta fel. Már használatban vannak az első gyógyszerek, amelyeket a daganatkutatás új molekuláris célpontokat támadó irányzata produkált. Az új "intelligens gyógyszerek" hatékonysága, szelektivitása még az USA nagyhatalmú Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatóságát, az FDA-t is meggyőzte. Ezzel magyarázható, hogy 2001 májusában rekord gyorsasággal (tíz hét alatt) engedélyezte az egyik hatóanyag gyógyszerként történő alkalmazását. (A hagyományos gyógyszerek esetében ez gyakran tíz vagy több évet és sok száz millió dollár befektetést vett igénybe).

Világos példák hozhatók fel arra is, miként változtatják meg az öröklött genetikai variánsok az anyagcserét, a gyógykezelésre adott válasz jellegét vagy a toxikus mellékhatások kockázatát. Ezen variánsokról szerzett egyes genetikai vagy genomszintű ismereteket már napjaink gyógyszerfejlesztéseiben is alkalmazzák (farmakogenetika/farmakogenomika) (Workman - Kaye, 2000). Sokat várunk ezektől az új irányzatoktól, hiszen a gyógykezelésre adott válasz és a gyógyszerek toxikus mellékhatásaiban megnyilvánuló egyéni variációk nagy problémát jelentenek napjaink klinikai gyakorlatában.

Talán sikerült meggyőzni az Olvasót arról, hogy az orvosi gyakorlat egyre inkább a betegség tudományosan feltárt mechanizmusain alapul, következésképpen sok szempontból átalakításra szorul. Az individuális, egyénre jellemző genetikai variációk valószínűleg megmagyarázzák a klinikai heterogenitás számos megnyilvánulását, a betegség természetétől a terápiára való reagálásig. A terápia a jövőben sokkal inkább az egyén molekuláris genetikai mintázatához fog igazodni, amit találóan személyre szabott (tailor-made) terápia kifejezéssel határoznak meg. Ily módon az egyénre szabott gyógyítás, amely az egyéni genetikai profilra épül egyre inkább felváltja a jelenlegi gyakorlatot, amely kizárólag a betegek nagyobb csoportjában hatásosnak bizonyult gyógyszerek alkalmazására alapozott. Hasonló módon, mihelyt a kockázati előrejelzések javulnak, a fokozottan veszélyeztetettnek minősülő személyekre/populációra irányuló szűrőprogramokkal a korai diagnózis és/vagy a megelőző terápia valósággá válik.

2. táblázat

Molekuláris genetika a klinikai gyakorlatban


- mechanizmusok ismeretén alapuló diagnosztikai feltételek (funkcionális 
diagnosztika)

- betegséghajlam vizsgálata és szűrése 

- kórokozók gyors, diagnosztikai vizsgálata

- farmakogenetika

- új gyógyszercélpontok azonosítása

- eszközrendszer (technológiák) biztosítása a molekuláris medicina számára 

- gyógyító fehérjék rekombináns kifejezése

- génterápia

A klinikai gyakorlat átalakítása

A genetikai és molekuláris medicina jótékony hatása a betegek egészségére már napjainkban is érzékelhető. A népesség szintjén leggyakoribb betegségeket tekintve ez a hatás az előttünk álló évtizedekben fog igazán érvényesülni (2. táblázat). Történik ez annak ellenére, hogy még jó ideig nem tudunk választ adni az emberi egészséggel és a klinikai gyakorlat optimalizálásával kapcsolatos számos kérdésre. Ahhoz, hogy a klinikai gyakorlat gyökeres megváltozását elérjük, teljes körű átalakítás szükséges az egészségügyi ellátás, a gazdasági menedzsment és a képzés szintjén egyaránt (Bell, 2003). Nehéz megbecsülni a változások költség-megtérülési arányait, de nem tévedünk azzal a kijelentéssel, hogy a molekuláris medicina jelenlegi gyakorlata nem tette kevésbé költségessé a gyógyító munkát.

Különösen nagy szerepe van napjainkban a korszerű oktatásnak, amely a betegségeket a kóroki folyamatok alapján értelmezi. Nyilvánvaló, hogy a klinikusok új generációjának képzésére van szükség ahhoz, hogy a DNS felfedezésével megindult genetikai forradalomból származó tudás átadásra kerüljön.

A világszerte bizonytalanságokkal terhelt egészségügyi rendszer számára ijesztő kihívásnak tűnik az egészségügyi ellátás fejlesztése az új rendező elvek mentén, vagyis hogy a kóroki diagnózis és az egyénekre irányuló oki terápia beépüljön a gyakorlatba.

A molekuláris medicina valóban átalakul az előttünk lévő évtizedekben, mint láttuk a diagnosztikára és az új oki terápiára gyakorolt hatása már ma is nyilvánvaló. Az átmenet folyamatban van, az iránya világos, de a klinikai gyakorlatban végrehajtani a változást lehet, hogy ugyanolyan kihívásnak bizonyul, mint a DNS szerkezetének felfedezése ötven évvel ezelőtt. Mindenesetre a tudomány és a kutatók erőfeszítéseiből született eredmények egyre gyakrabban jutnak el az orvosi alkalmazásig, köszönhetően annak a hídnak, amelynek szilárd pilléreit a DNS molekula ötven éve megfejtett titka adja, megszűntetve a tudományos kutatások és a klinikai gyakorlat között ősidők óta fennálló korábbi szakadékot. A híd áll! Ne csak szépségét csodáljuk, menjünk is át rajta!

IRODALOM:

Antoniou, Antonis - Pharoah, P. D. P. - Narod, S. - Risch, H. A. - Eyfjord, J. E. - Hopper, J. L. - Loman, N. - Olsson, H. - Johannsson, O. - Borg, A. - Pasini, B. - Radice, P. - Manoukian, S. - Eccles, D. M. - Tang, N. - Olah, E. - Anton-Culver, H. - Warner, E. - Lubinski, J. - Gronwald, J. - Gorski, B. - Tulinius, H. - Thorlacius, S. - Eerola, H. - Nevanlinna, H. - Syrjäkoski, K. - Kallioniemi, O.-P. - Thompson, D. - Evans, C. - Peto, J. - Lalloo, F. - Evans, D. G. - and Easton, D. F. (2003): Average Risks of Breast and Ovarian Cancer Associated with BRCA1 or BRCA2 Mutations Detected in Case Series Unselected for Family History: A Combined Analysis of 22 Studies. The American Journal of Human Genetics. 72, 5.

Bell, John I. (2003): The Double Helix in Clinical Practice. Nature. 421, 414-416.

Chakravarti, Aravinda - Little, Peter (2003): Nature, Nurture and Human Disease. Nature. 421, 412-414.

Csókay Béla - Udvarhelyi N. - Sulyok Z. - Besznyák I. - Ramus, S. - Ponder, B. - Oláh E. (1999): High Frequency of Germline BRCA2 Mutations Among Hungarian Male Breast Cancer Patients Without Family History. Cancer Research. 59, 995-998.

Eckhardt Sándor (2002): Recent Progress in the Development of Anticancer Agents. Current Medicinal Chemistry - Anti-Cancer Agents. 3, 2, 419-439.

Hanahan, Douglas - Weinberg, Robert A. (2000): The Hallmarks of Cancer. Cell. 100, 53-70.

International Human Genom Sequencing Consortium (2001): Initial Sequencing and Analysis of the Human Genome: Nature 409, 860-921.

MacGregor, Alex J. et al., (2000): Twins: Novel Uses to Study Complex Traits and Genetic Diseases. Trends in Genetics. 16, 131-134.

Molecular Imaging - An Explosion of New Information. In: Price, P. (ed) Special Issue of European Journal of Cancer (November 2002). 38, 2067-2199.

Oláh Edit (1999): Örökletes daganatos megbetegedések (örökölt rákhajlam és rákszindrómák). Orvosi Hetilap. 140, 451-466.

Oláh Edit (2002): Molekuláris Onkogenetika, Onkogenomika (Krompecher előadás). Magyar Onkológia. 46, 287-290.

Oláh Edit (2003): Molekuláris genetikai szűrővizsgálatok javallatai és korlátai az onkológiában. Focus Medicinae. (közlés alatt)

Oltvai Zoltán N. - Barabási Albert-László (2002): Life's Complexity Pyramid. Science. 298, 763-764.

Ridley, Matt (2002): Génjeink. Akkord, Budapest

Van der Looij, Marco - Szabo, C. I. - Besznyak, I. - Liszka, G. - Csokay, B. - Pulay, T. - Devilee, P. - King, M-C. - Olah E. (2000): Prevalence of Founder BRCA1 and BRCA2 Mutations Among Breast and Ovarian Cancer Patients in Hungary. International Journal of Cancer. 86, 5, 737-740.

Venetianer Pál (2003): Csillagórák a tudományban. Medicina, Budapest

Venter, J. Craig - Adams, M. D. - Myers, E. W. - et al. The Sequence of the Human Genome. (2001): Science. 291, 16 February, 1304-1351.

Watson, James D. - Crick, Francis CH (1953): A Structure for Deoxyribose Nucleic Acid. Nature 171, 737-738.

Willett, Walter C. (2002): Balancing Life-Style and Genomics Research for Disease. Science 296, 26 April, 695-698.

Workman, Paul - Kaye, Stanley (2000): A Trends Guide to Cancer Therapeutics. A Supplement to Trends in Molecular Medicine. Vol 4. Elsevier Science, London


Kulcsszavak

DNS, gének, genom, öröklődés, mutációk, molekuláris genetika, genomika, orvosbiológiai kutatások, genom-környezet/életmód kölcsönhatások és gyakori betegségek.


<-- Vissza a 2003/5 szám tartalomjegyzékére
<-- Vissza a Magyar Tudomány honlapra
[Információk] [Tartalom] [Akaprint Kft.]