Magyar Tudomány, 2004/12 1325. o.

Halmos Tamás

az orvostudomány doktora, az Országos Korányi Tbc és Pulmonológiai Intézet, Metabolikus és Diabetes Ambulancia vezetője, címzetes egyetemi tanár - fishwash @ axelero.hu

Kautzky László

az orvostudomány kandidátusa, címzetes egyetemi docens

Suba Ilona

főorvos, Országos Korányi Tbc és Pulmonológiai Intézet, Budapest

A gyulladás szerepe az atheroszklerózisban


Az emberiséget - története folyamán - eleinte járványok tizedelték, majd a járványokat túlélt nemzedékekben a kialakult immunmechanizmusok és védőoltások a fertőző betegségeket visszaszorították. Később a szív- és érrendszeri (kardiovaszkuláris) betegségek elterjedése került előtérbe. Napjainkban ezek a betegségek átveszik a vezető szerepet a fertőző betegségek előtt a világon a halálozás és rokkantság okai között. Az emberiséget ért "infekciós terhelés" azonban valószínűleg következményekkel jár, és gyulladást okozva szerepet játszik az érelmeszesedés (atheroszklerózis) kialakulásában. Az atheroszklerózis gyulladásos eredetű betegség, mely sérülésre (mechanikus ártalom, stressz, hipertónia, a szervezetben termelődő különböző érszűkítő anyagok, dohányzás, infekció) adott reakcióként alakul ki, molekuláris és sejtes reakciók kaszkádjának tekinthető. Első kóros jelensége a "zsíros csík" (fatty streak), melyet az erek belfelületén lerakódó zsírnemű anyagok (például koleszterin) és gyulladásos sejtes beszűrődés (nyiroksejtek, falósejtek stb.) jellemeznek (Jakab, 2003.).

Egyre több kórélettani adat bizonyítja a krónikus (alacsony fokozatú) gyulladás szerepét az atheroszklerózis elindításában, progressziójában és az érelmeszesedéses "plakk" destabilizálásában. A plakk az érfal belhártyáján, illetve rétegei között elhelyezkedő, az érlumenbe bedomborodó zsírnemű anyagokat, kálciumsókat, vérrögöt tartalmazó, kötőszövetes tokkal - úgynevezett sapkával - borított körülírt elváltozás. Jelen álláspont szerint az atheroszklerózis kialakulásában döntő jelentőségű az inflammáció, melynek szerepe van a plakk megrepedésében is. A progrediáló plakk növekedése az ér lumenét szűkíti. Klinikai tünetek csak akkor keletkeznek, ha 75 %-osnál nagyobb szűkület alakul ki, rendszerint évek, évtizedek alatt (Ross, 1999; Farmer, 2002).

Az atheroszklerózis korai szakaszában végbemenő jelenségek nagyon hasonlítanak a gyulladásban szereplő folyamatokhoz. Ez a krónikus "alacsony fokozatú" gyulladás (inflammáció) képezi alapját az atheroszklerotikus folyamat megindulásának. Az inflammáció nem azonos az infekcióval, de nem is mindig különül el attól élesen. Még kevéssé tisztázott a patogén mikrobák szerepe a folyamatban, ezért egyre nagyobb szerepe lehet az infektológiának az atheroszklerózis kutatásban (Princz, 2003) .

A plakk stabilitása a zsíros mag nagyságától és a kötőszövetes tok vastagságától függ. A plakk sapkarétegének és magjának elfolyósodását a kötőszöveti rostokat bontó enzimek, a collagenase, gelatinase stb. segítik elő. Az instabilitást fokozza, ha az atheromatosus mag mérete nagyobb a plakk 40 %-ánál. A fibrotikus védősapka a plakk széli részén a legvékonyabb. A sérülékenységet fokozza a zsírnemű anyagokkal telt falósejteknek (makrofágok) a sérülés helyén való felhalmozódása. A vér koleszterinszintjének csökkentése gyógyszerek hatására a plakk koleszterintartalmát is csökkenti, ezáltal elősegítheti annak megkisebbedését (Jakab, 2003).

A környezeténél merevebb plakk az érfal pulzációja (nyíró hatás) következtében megrepedhet, bevérezhet, ami hirtelen megnövekedését eredményezi, tartalma betörhet az érpályába, trombózist okozva. Az érpályán belüli alvadékképződés a lument teljesen elzárhatja. Rendszerint ez okozza a drámai tünetekkel járó akut érkatasztrófákat a szív koszorúerein, az agyi ereken és a végtagi ereken (szívinfarktus, angina pectoris, stroke, alsó végtagi érszűkület) (Shah, 2000).

Gyulladás a szervezetben

A szervezetet érő valamilyen ártalom, szöveti károsodást okozó behatások (infekció, trauma, égés, fagyás, műtét, vérellátási zavar, metabolikus és toxikus termékek, immun- vagy autoimmun-reakció) lokális vagy az egész szervezetet érintő elhárító mechanizmust indítanak be a kiváltó ok eliminálására.

Helyi reakcióként körülírt klasszikus gyulladásos elváltozások, meleg bőrpír, duzzanat és károsodott működés (rubor, calor, tumor, functio laesa) alakulhatnak ki.

A gyulladásos reakció több síkon zajlik.

* Idegrendszeri és hormonális válasz: láz, fokozott mellékvesekéreg (kortizol) és -velőállomány (adrenalin-) működés, fáradtság, depresszió

* vérképzőszervi reakció (fehérvérsejt- és vérlemezkeszám-emelkedés, vérszegénység) metabolikus reakció (zsírszövet- és izomtömeg-csökkenés, negatív nitrogén egyensúly, általános leromlás)

* Az immunrendszernek és a májnak kiemelkedő szerepe van az ártó stimulusra bekövetkező szervezeti reakcióban (Barzilay - Freedland, 2003.).

A veleszületett immunitás nem antigénspecifikus. A Toll receptorcsalád a veleszületett immunitás fontos ősi közös képviselője. Ennek a sejtmembránon átnyúló molekulának a sejten kívüli érzékelő (receptor) része a kórokozók széles skáláját fel tudja ismerni, akkor is, ha korábban nem találkozott velük. A sejten belüli molekulavég biokémiai folyamatok beindítása révén rövid idő alatt elpusztítja az ingerként szereplő kórokozót (Medzhitov - Janeway, 2000).

Egy sejtmagban található reguláló gén (nuclear factor kappa-béta) szabályozza a gyulladásban szerepet játszó legfontosabb citokinek (főként a zsírsejtek által termelt fehérjeszerű bioaktív anyagok mint a tumornekrózis-faktor-alfa (TNF-a), interleukin 1-és -6) megjelenését, valamint gátolja a sejtek apoptózisát (pusztulását), elősegítve a fertőzött makrofágok túlélését.

A szerzett immunitás, mely a nyiroksejtek, valamint immunfehérjék működésén alapszik, antigénfelismerő képessége folytán specifikus behatásra specifikus választ ad.

A gyulladásos folyamat

Az inflammáció során az ártó ingerre létrejött reakcióként az immunválasz sejtjei (monociták, granulociták, lymphocyták = fehérvérsejtek, nyiroksejtek) a sérült szövetekbe vándorolnak, és azonnal megindul ezen sejtek összehangolt aktiválódása, a kórokozók és a szöveti bomlástermékek bekebelezése (fagocitálása), citokinek és chemokinek termelődése.1 A sejtek antigénfelismerő képessége lehetőséget ad az egyes kórokozók azonosítására, és beindul a szervezet elhárító tevékenysége. Az endothel az erek belfelületét borító vékony hártya, melyet sokáig csak mintegy "bélésként" tartottak számon. Az utóbbi években derült ki, hogy ez a réteg aktív működést fejt ki, számos hormont, az erekre, véralvadásra ható anyagokat is termel. Sok kutató szerint a szervezet számos alapvető életfolyamata az endothel működésén nyugszik. Az itt termelt citokinek hatására az arteriolák és venulák (kicsiny verő- és visszerek) területén olyan komplex sejtes és humorális folyamat aktiválódik, ami az inflammáció beindulásának előfeltétele, és megkezdődik az immunválasz.

A citokinek, mint a TNF-alfa, IL-1-és az IL-6, a mononuclearis és endothel sejtekben is termelődnek, az immunreakciók széles skáláját serkentik. A chemokinek a mononuclearis sejteknek a gyulladás helyére való chemotaxisát (kémiai úton vezérelt irányítását) segítik elő. A citokinfelszabadulás hatására a máj ún. akut fázisfehérjéket termel, melyeknek szintje rövid időn belül többszörösére is emelkedhet. Ezek közé tartoznak a véralvadási folyamatban részt vevő különböző faktorok (C-reaktív protein - CRP, fibrinogén). Hangsúlyozni szükséges, hogy a jól szabályozott inflammációs reakció nem káros a szervezetre, hanem annak védelmét biztosítja, míg extrém mértékű káros behatás, vagy hibás védekező reakció a szervezet pusztulásához vezethet (Koukkunen et al., 2001; Jakab, 2003).

Baktériumok és vírusok szerepe

Bizonyos infekciók szintén szerepet játszhatnak az atheroszklerózis kialakulásában. A heveny fertőzéseknek inkább csak kiváltó szerepük van, igazán fontosaknak az idült fertőzések tűnnek. A kórokozók egy része - a belőlük kiszabaduló - különféle kémiai ingerek hatására aktiválják a falósejteket, beindítva az autoimmun folyamatokat (Leinonen - Saikku, 2002). A Chlamydia pneumoniae, Helicobacter pylori, bakteriális, valamint a Cytomegalovirus (CMV) és Herpes simplex virus-1 és 2, Hepatitis A vírusfertőzések összefüggésbe hozhatók a kardiovaszkuláris események előfordulásával. Feltehetőleg nem egyetlen, hanem több kórokozó együtt felelős az érelmeszesedéses folyamat beindulásáért.

A Chlamydia pneumoniae infekció

Chlamydia pneumoniae húsz éve ismert légúti kórokozó. Chlamydia-fertőzés esetén a kórokozó a hámsejtekbe, monocitákba jutva hetvenkét órán belül a gazdasejt szétesését eredményezi. A lokális gyulladáshoz a Chlamydiák által termelt hősokkfehérjék (Hsp60) is hozzájárulnak. Ezek a fehérjék filogenetikailag igen állandóak, a sejt belső stabilitását szolgálják, azonosak az emberi sejtekben és baktériumokban. A mikrobák poliszacharid (komplex szénhidrátok) része közvetlenül, valamint a megfertőzött sejtekből felszabaduló hősokkprotein (HSP60) útján aktiválják a falósejteket. Újabban kimutatták, hogy a bakteriális endotoxin és a Chlamydia egyik hősokkfehérjéje interakcióba lép a Toll receptorokkal, ezáltal aktiválja a gyulladásos folyamat beindításáért felelős géneket és a természetes immunválaszt (Hittinen et al., 2002).

Helicobacter pylori

A Helicobacter pylori a gyomornyálkahártyán állandóan jelen levő baktérium, és a véralvadási rendszert az alvadás irányába tolja el. Ez a kórokozó nagymértékben felelős a gyomor- és nyombélfekély kialakulásáért is. Műtét során kimutatták jelenlétét a nyaki ütőerek érelmeszesedéses plakkjában is.

Periodontitis, Pophyromonus gingivalis

Számos vizsgálat történt annak tisztázására, hogy a periodontitis (fogágy-gyulladás), melynek leggyakoribb kórokozója a Pophyromonus gingivalis, illetve a foghullás fokozza-e a koszorúérbetegség és a stroke kockázatát. Egyes szerzők emelkedett fibrinogén és VIII faktor (a véralvadásban fontos szerepet játszó fehérje) szintet találtak periodontitisben - ami trombózisveszélyre utal -, míg mások nem találtak ilyen összefüggést.

Influenza és a miokardiális infarktus

1970-es évek derekán közöltek megfigyeléseket az influenza és a miokardiális infarktus közötti közvetlen összefüggésről. Ennek magyarázatául feltételezték, hogy a hideg expozíció és a fertőzések együtt hasonló biológiai változásokat (a vegetatív idegrendszer tónusának megváltozása, vérnyomás-emelkedés, szapora szívműködés, a vér viszkozitásának fokozódása, TNF-a, CRP-szint növekedés) idéz elő, és hogy a különböző éreredetű sejtek vírusinváziójának következtében fokozódik a véralvadást gyorsító faktorok képződése. Több klinikai tanulmány során azt tapasztalták, hogy influenza védőoltás akár 50 %-kal csökkentheti az akut szívinfarktus, a hirtelen szívhalál és a stroke kockázatát (Meyers, 2003).

Gyulladásos markerek

A gyulladás régóta ismert klinikai ún. akut fázis markerei a fibrinogén (a véralvadást elősegítő anyag), a fehérvérsejt-szám növekedése, továbbá számos egyéb biológiai tényező. Jelenlétük korrelál a koszorúérbetegség prognózisával. Az utóbbi időben újabb, specifikusabb markerek után kezdtek kutatni, melyek alkalmasak az ischaemiás esemény2 iránt veszélyeztetett egyének korai kiszűrésére, és ezért nagy szerepük van a primer prevencióban.

Ezen gyulladásos markerek közül a figyelem középpontjába elsősorban a C-reaktív protein (CRP), a homocystein, a TNF-a és bizonyos zsírfrakciók kerültek.

C-reaktív protein (CRP)

A CRP az elsőként identifikált akut fázis protein, főként a májban, kisebb mértékben a nyiroksejtekben, újabb közlések szerint az érelmeszesedéses plakkban is termelődik. A pneumoniás (tüdőgyulladásos) betegek széruma kicsapja a Pneumococcus (a tüdőgyulladást előidéző baktérium) sejtfalában lévő C-poliszacharidot (komplex szénhidrátféleség), ezért a reakcióért felelős fehérjeként azonosították a CRP-t. Ezenkívül károsodott sejtmembránhoz, különböző fehérje-zsír-részecskékhez, nyiroksejt-receptorokhoz is képes kötődni. A CRP-t évtizedeken át a fertőzés, gyulladás, autoimmun folyamatok és daganatok okozta szisztémás gyulladás markerének tartották. Kardiovaszkuláris kockázati tényezőként betöltött szerepét és klinikai hasznát az ultraszenzitív CRP-tesztek elterjedésével (hsCRP) nagyszámú, az atheroszklerózis szempontjából veszélyeztetett betegen bizonyították.

A CRP része a természetes immunrendszernek, melynek feladata az exogén kórokozók és endogén ágensek felismerése és eltakarítása, ezért a túlélés nélkülözhetetlen tényezője. A CRP génje az 1-es kromoszómán helyezkedik el a szervezet más protektív génjeivel együtt, az evolúció során a különböző fajokban nagymértékben állandó. A CRP tehát nemcsak jelzője a gyulladásos folyamatoknak, hanem fontos szerepet játszik a szervezet védekezésében és homeosztázisában is. Fiziológiás koncentrációban a CRP gátolja a trombocita-aktivációt, azaz megakadályozza vérrögképződést.

Egészséges egyének szérumában a CRP-szint igen alacsony (< 1 µg/ml). Gyulladás esetén a májbeli szintézis jelentősen fokozódik, ezenkívül a már kész CRP felszabadul a sejtekben elhelyezkedő raktárakból, és szérumszintje akár 100-1000 szeresére is nőhet, majd hét-tizenkét nap alatt csökken az eredeti értékre. Folyamatosan fennálló gyulladás esetén a vérszint tartósan magas maradhat.

Gyulladás hiányában a CRP vérszintje stabil, abszolút szintje függ a testtömegindextől, dohányzástól, alkoholfogyasztástól, fizikai aktivitástól. A hosszan tartó dohányzás elhagyása még egy év után sem csökkenti a CRP-szintet, aminek valószínű oka, hogy a tüdőben krónikus gyulladásos folyamatok alakulnak ki, melyek az ártó ágens megszűnése után is folytatódnak. Mérsékelt fizikai aktivitás előnyösen érinti, míg az inaktivitás vagy túlhajszolt fizikai terhelés emeli a CRP szintet. Magasabb a CRP szintje hipertóniában, obesitasban (elhízásban), pitvarremegéses szívritmuszavarban, Alzheimer-kórban.

A CRP szív- és érrendszeri eseményekre utaló kórjósló értéke nagyobb, mint az egyéb rizikófaktoroké, magasabb vérszintje előre jelzi a szívinfarktus kialakulását.

A CRP-szint emelkedése koszorúérbetegségben szenvedő betegek első fokú hozzátartozóiban is kimutatható, ezért a primer prevencióban is értékes marker lehet. Akut koronária történés esetén - egyéb fontos laboratóriumi vizsgálatokkal együtt - a CRP-érték meghatározása diagnosztikus értékű.

A CRP erős független rizikófaktora a 2-es típusú diabétesz kialakulásának is, ami arra utalhat, hogy közvetlen szerepe lehet ezen cukorbetegség kialakulásában is.

Tumornecrosis faktor-a (TNF-a)

A tumornecrosis faktor-a (TNF-a) egy proinflammatorikus (gyulladást elősegítő) citokin, melyet kapcsolatba hoztak a koszorúérbetegség és a szívelégtelenség kockázatával, emelkedett szintje rossz prognózist jelez. A gyulladásra kifejtett elsődleges hatásán kívül a TNF-a endothel működési zavart okoz, akadályozza a sejtek inzulin iránti érzékenységét, inzulinrezisztenciát okoz, ezáltal kapcsolatot teremt a 2-es típusú cukorbetegség és az érbetegség között. Az inzulinrezisztencia számos ún. civilizációs betegség, így a cukorbetegség, magas vérnyomás, elhízás, érbetegségek gyakori velejárója, esetleg egyik kóroka.

Módosult alacsony denzitású lipoprotein

A vérben keringő zsírnemű anyagok, melyek általában fehérjékhez kötve keringenek (lipoproteinek), fontos szerepet játszanak az érelmeszesedéses folyamatokban. Számos frakciójuk ismert, ezek között vannak kifejezetten atherogének (érelmeszesedést előidéző) és védő hatásúak is. Leginkább atherogén az oxidált LDL (low-density lipoprotein - alacsony sűrűségű lipoprotein, zsírfrakció), amely akkor keletkezik, ha az ér endothelen az érösszehúzó, atherogén hatású oxidációs folyamatok jutnak túlsúlyra (oxidatív stressz). Az oxLDL immunkomplexet képezhet, és fontos szerepe van a gyulladásos folyamat elindításában és előrehaladásában. Legújabban kimutatták, hogy az oxidált LDL nemcsak résztvevője, hanem markere is ezen folyamatnak. Az oxLDL trigger (kiváltó) szerepet játszik az ischaemia kialakulásában azáltal, hogy elősegíti a trombocita-aggregációt (összecsapzódást), és gátolja a fibrinolizist (a véralvadék elfolyósodását). Az oxLDL a koszorúér-betegség kockázatának és a plakk sérülékenységének lehetséges indikátora.

A HDL (magas sűrűségű lipoprotein)-komplex olyan koleszterinfrakció, mely az érelmeszesedés folyamatát kivédi, gyulladásellenes aktivitással rendelkezik.

Az inflammáció jellegzetességei atheroszklerózisban

Az atheroszklerózis kialakulása folyamán az érfalban egyedi vasculitis (érgyulladás) zajlik, mely mindig lokalizált, multiplex, gócos jellegű, elsősorban az artériák veszélyeztetett helyei (elágazódás, kanyar) érintettek, a visszerekre nem terjed ki. A folyamat az erek belhártyáján kezdődik, később terjed át a középső és külső rétegekre. Mindez krónikus gyulladásra jellemző. A vérben megjelennek az ún. adhéziós molekulák, melyek az egyes vérsejteknek az érfalhoz, illetve egymáshoz történő összecsapzódását segítik elő. Ezzel lényegében az erek lumenét szűkítik, falát vastagítják, vagyis felgyorsítják az atheroszklerotikus folyamatot. Az inflammáció állandósulását az artériafalban enzimatikusan degradált (lebontott) LDL molekulák által aktivált komplement rendszer (humorális védekező szisztéma) biztosítja.

Autoimmun folyamat atheroszklerózisban3

Különböző kóros folyamatokban, mint hipertenzió, endotheliális károsodást okozó tényezők, aorta, nyaki fő ütőerek elágazódása közelében kialakult turbulens áramlás hatására HSP (hősokk fehérje)-ellenes autoantitestek jelennek meg. A hősokkfehérjék az élő szervezetek ősi elhárító rendszerének fontos részei, szerkezetük a törzsfejlődés folyamán alig változott. HSP60-nal történő immunizálás kísérleti körülmények között plakk kialakulását idézi elő. Az oxLDL-ellenes autoantitestek gátolhatják a karotiszok (fő nyaki ütőér) atheroszklerózisát, a koleszterin ellenes autoantitestek pedig védő hatásúak lehetnek az érelmeszesedéssel szemben.

Autoimmun betegségekben gyakoribb az atheroszklerózis korai jelentkezése (Shoenfeld et al., 2001).

Gyulladás és a metabolikus szindróma

Az 1990-es években számos közlemény jelent meg azzal kapcsolatban, hogy a krónikus gyulladás megelőzi a diabéteszt, és előrejelzi annak bekövetkeztét. Összefüggést találtak az inflammációval kapcsolatba hozható inzulinrezisztencia, a cukorbetegség előállapotának számító csökkent glukóztolerancia, valamint az atheroszklerózis között. Számos vizsgálati eredmény született, melyek az inzulinrezisztencia, a diabétesz és a veleszületett immunrendszer kapcsolatát bizonyították.4

Megállapították, hogy az atheroszklerózis krónikus gyulladásos állapot, melyben az endotheliumnak és az érfalnak különböző káros ingerekre (oxLDL, szabad gyökök, fertőző agensek) bekövetkező reakciójaként korai atheroszklerotikus károsodás (monocita és macrofág infiltráció) jön létre, növekedési faktorok és gyulladásos markerek szabadulnak fel, és mindez kulcsszerepet játszik a koszorúérplakkok kifejlődésében és rupturájában (megrepedésében). A CRP-szint mint gyulladásos marker összefüggést mutat az angina pectorisszal, és megjósolhatja a szívinfarktust (Sakkinen et al., 2000).

Kimutatták, hogy az elhízás abdominális (hasi) típusának velejárója bizonyos citokinek és gyulladásos proteinek jelenléte (TNF-alfa, leptin, adiponektin, IL-6). A hasi zsigerek közötti zsírszövet kétszer-háromszor több IL-6-t termel, mint a bőr alatti zsírraktárak. Elhízott egyének CRP-szintjei magasabbak a normál testsúlyúakénál.

Kimutatták, hogy a véralvadást elősegítő (koagulációs) faktorok központi szerepet játszanak a gyulladásos reakcióban. A koaguláció aktiválása mikroembolusok (kicsiny vérrögök) keletkezése miatt felelős a gyulladásos szervkárosodásokért. A fibrinogén (rostonya, véralvadék) szintek szorosan korreláltak a gyulladásos faktorokkal. Kimutatható, hogy a citokinek befolyásolják az inzulinérzékenységet.

Gyulladás, inzulinrezisztencia és az endothel diszfunkció

Mivel az inzulinrezisztencia kapcsolatban áll a gyulladással, és ugyanakkor kardiovaszkuláris rizikótényező, felmerült a kérdés, hogy van-e kapcsolat az inzulinrezisztencia és az endothel diszfunkció között. Ismeretes, hogy az endothel funkció a keringés normális egyensúlya fenntartásának fontos tényezője, mely szabályozza az értónust és a véralvadást. Az endothelsejtek aktívan részt vesznek a gyulladásos reakcióban is.

John S. Yudkin vetette fel először, hogy az inzulinrezisztencia és az endothel diszfunkció társul egymással. Mások kimutatták, hogy az adhéziós molekulák mennyisége, mely az endothel diszfunkció markere, az inzulinrezisztencia mértékével arányosan növekszik (Yudkin et al., 1999).

Az érrendszer működési és szerkezeti épségét elsősorban az endothelen felszabaduló, értágító hatású nitrogénmonoxid (NO) biztosítja. Az inzulinrezisztencia új koncepciója a "vaszkuláris elmélet", mely szerint az NO károsodása jelenti azt az alapdefektust, mely az érelmeszesedéshez vezető anyagcsere, ér- és szimpatikus idegrendszeri rendellenességeket előidézi. A károsodott endothelfüggő értágító mechanizmus következtében kevesebb hajszálér nyílik meg, fokozódik a szimpatikus idegrendszeri (SNS) aktivitás. Ez az aktivitás a kiserek generalizált érösszehúzódását eredményezi, vagyis megemelkedik a vérnyomás, szűkülnek az erek. A fokozott SNS-működés tehát hozzájárul az érelmeszesedéses folyamat kifejlődéséhez. Továbbá eszerint az álláspont szerint az SNS-nek a vérlemezke-összecsapzódásra, az értágító hatású NO aktivitásra, erekre gyakorolt direkt trofikus hatásainak is szerepe lehet a kardiovaszkuláris események kialakulásában (Sakkinen et al., 2000).

A diabétesz és a gyulladás kapcsolata

Ismeretes, hogy az elhízás, a kardiovaszkuláris betegségek és a koagulációs faktorok kapcsolatban vannak a gyulladással, és hogy a gyulladás csökkenti az inzulinérzékenységet és az inzulinszekréciót. Ebből logikusan következik az a feltételezés, hogy a diabétesz szintén kapcsolatban lehet a gyulladással. A 2-es típusú diabétesz inzulinrezisztens állapot, gyakran szövődik elhízással, a koagulációs faktorok emelkedett szintjével, és a kardiovaszkuláris betegségek kiemelkedően fontos kockázati tényezője.

Számos tanulmány foglalkozott a diabétesz, az inzulinérzékenység és a gyulladás kapcsolatával. Kimutatták, hogy 2-es típusú diabéteszben a CRP-szintek magasabbak, mint normoglykaemiás (normális vércukor értékekkel rendelkező) egyénekben, és fordítottan arányosak az inzulinérzékenységgel. További vizsgálatok kimutatták, hogy minél kifejezettebb inzulinrezisztencia áll fenn, annál magasabbak a TNF-alfa szintek. Számos tanulmányban a növekedett C-reaktív protein szintje előrevetítette a később bekövetkező 2-es típusú cukorbetegséget.

Inzulinrezisztens és 2-es típusú diabéteszes egyének rokonai között gyakori az inzulinrezisztencia, és fokozottan hajlamosabbak diabéteszre. Ugyanezen egyének között a véralvadást elősegítő számos tényező vérszintjét magasabbnak találták, mint nem diabéteszes egyének rokonaiban. Az emelkedett CRP-szintek magasabb HbA1c értékekkel (a vizsgálatot megelőző hat hét cukoranyagcseréjére jellemző fontos paraméter) jártak együtt. Legújabban kimutatták, hogy frissen felfedezett 2-es típusú cukorbeteg férfiak korai atheroszklerózisa, érelmeszesedéses plakknagysága és gyulladásos markerei között szoros, lineáris összefüggés van.

Gyulladásgátló kezelés

A régi inflammációs elméletet mára egyre inkább elfogadják mint az egyik kórokot vagy kiváltó tényezőt egy sor metabolikus és vaszkuláris kórképben. Mindezek alapján logikusnak tűnik, hogy az inzulinrezisztencia idült, "alacsony fokozatú" gyulladásos állapotot jelent. Ezek az adatok a 2-es típusú diabétesz kifejlődésének gyulladásos elképzelését (is) támogatni látszanak.

Úgy tűnik, hogy mind a cukorbetegek kb. 90 %-át kitevő 2-es típusú kórformát, mind a hazánkban is vezető halálozási kórokként szereplő szív- és érrendszeri betegségeket - legalább részben-gyulladásos megbetegedésként kell felfogni. Ez természetesen jelentősen átalakítja az ezen kórformákkal kapcsolatos eddigi felfogásunkat.

Korábban ugyanis mind a metabolikus, mind a szív- és érrendszeri betegségek okai között az öröklött tényezők mellett környezeti "ártó" ágenseket tartottunk számon. Ezek közé sorolhatjuk az ülő életmódot, a kalóriadús, zsírokban és cukrokban gazdag étkezést, a jobbára ezek következtében kialakuló elhízást stb. Ezen állapotot jól ismert paraméterek jelzik, mint a vérnyomás emelkedése, a vércukor és vérzsírok kóros értékei, a véralvadásra vonatkozó kóros markerek. Magát a folyamatot tehát olyan komplex idült processzusnak tartottuk, melyben az élettartamot jelentősen megrövidítő, az életminőséget súlyosan rontó érelmeszesedés a vázolt tényezők hatására alakul ki, de évtizedekig a gyulladásos elképzelésről nem lehetett olvasni .

Az egyre szaporodó bizonyítékok hatására ma úgy tűnik, az atheroszklerózis olyan komplex folyamat, ahol a kórkép kialakulásában a gyulladásnak feltétlenül fontos szerep jut. Igaz, hogy ennek az elméletnek elfogadásához szükséges az inflammáció konzervatív fogalmának bizonyos kiterjesztése, illetve mélyebb megértése is. Az átlagember ezt a fogalmat hallva például heveny tüdőgyulladásra gondol, ahol az elesett általános állapotot, sok szubjektív panaszt magas láz kíséri. Nyilvánvaló, hogy pl. az érelmeszesedés, diabétesz esetében a láz hiányzik. Természetesen itt nem heveny, hanem idült gyulladásról van szó, amit a szakma "alacsony fokozatú" melléknévvel illet. Ez azt jelenti, hogy a folyamat alattomosan, lassan zajlik, ezért is tartott olyan sokáig, amíg a gyulladás fontos ismérveit felismerték A teljes folyamatot a maga mélységében még nem ismerjük, de számos gyulladásos marker kórjelző megjelenése, bizonyos esetekben ismert kórokozók (baktériumok, vírusok) "kiváltó" szerepének bizonyítása nemcsak szemléletünket, de rövidesen terápiás tevékenységünket is átalakítja. E szellemben befejezésül álljon itt néhány gondolat és klinikai gyakorlati adat e kórformák kezelésében várható szemléletváltozásról.

Statinok: A koleszterin szintézisét gátló gyógyszercsoport. Számos hasonló vegyület szolgál ma gyógyszerként, legnagyobb részük hazánkban is kapható. Az egyik legtöbbet idézett ún. 4S skandináv - koleszterinszintet csökkentő - terápiás tanulmányban (Scandinavian Simvastatin Survival Study) a simvastatin 42 %-kal csökkentette az ischaemiás szívbetegségek előfordulási gyakoriságát. Ezen betegeknek azonban magasabb szérum koleszterinértékeik voltak, így a jótékony hatást sokáig kizárólag a vér koleszterinszintjének eredményes csökkentésében látták.

A gyulladást előidéző citokinek termelésének hatásos gátlását észlelték pravastatin alkalmazása során alig emelkedett vagy normális koleszterinszintek esetén is. A statinok alkalmazása tehát normális szérum koleszterinértékek mellett is meggondolandó. Logikus tehát az a következtetés, hogy ezek a gyógyszerek kiváló terápiás hatásukat nemcsak a koleszterinszintézis gátlása, hanem egyéb, lobcsökkentő effektusaik útján érik el. Ha egy koleszterinszintcsökkentő gyógyszer akkor is jó hatású az alapfolyamatra - jelen esetben az érelmeszesedésre - ha nem a koleszterinszint csökkentése útján hat, pleiotrop effektusról beszélünk. A mindennapi gyakorlatban ez tehát azt jelenti, hogy például a koleszterinszint csökkentő szerekként megismert statinokat általános gyulladáscsökkentő hatásuk miatt minden veszélyeztetett betegnek adni kell(ene). Ma még nem tartunk itt, erről még nincs konszenzus, másrészt ennek komoly anyagi vetülete is van. Kérdés, hogy a biztosító hogyan tudja fedezni az ilyen módon jelentősen megszaporodott kiadásokat.

Hasonló pleiotrop hatásról számoltak be egy másik népszerű, hatásos gyógyszercsoport esetében is. Az angiotenzin-konvertáló enzimgátlók: nem régen felfedezett nagyon hatásos vérnyomáscsökkentő szerek, melyek az egyik legintenzívebb vérnyomásemelő biológiai anyag, az angiotenzin szintézisét szabályozó enzim működését gátolják (Angiotensin-Converting Enzyme-inhibitors - ACE-gátlók). Az egyik fontos tanulmányban vizsgálták egy ACE-gátló szernek (ramipril) a vérnyomáscsökkentő hatás mellett feltételezett 2-es típusú diabétesz kialakulását akadályozó hatását is. A ramipril hatásosan csökkentette a cukorbetegséget megelőző előállapotból diabéteszbe történő átmenetet is. Lehetséges, hogy ezt a hatását szintén aspecifikus lobcsökkentő effektussal, pleiotrop hatás révén éri el.

Legújabban pleiotrop, gyulladást gátló hatást írtak le egy másik, hatásos vérnyomáscsökkentő csoporttal kapcsolatban is. Ezek a szerek a vérnyomásemelő angiotenzin anyagnak a megfelelő receptoraihoz történő kötödését akadályozzák meg. Ezek az ún. angiotenzin receptorgátlók (ARB-k - Angiotensin-Receptor-blockers).

Meg kell említenünk, egyelőre inkább csak mint esetleges jövőbeni lehetőséget, ezen kezelés további eszközeit. Bizonyos baktériumok, így a Chlamydia pneumoniae vagy a Helicobacter pylori ellen antibiotikumok adása is szóba jön.

E rövid terápiás gondolatokat csak azért láttuk célszerűnek ismertetni, hogy bepillantást nyújtsunk a megváltozott szemléletből előbb-utóbb szükségszerűen következő új terápiás gyakorlathoz. Remélhetően a további lépés a hatásos megelőzés lesz, amiben ezen szemlélet további gyakorlati segítséget nyújthat. Irodalmi adatok szerint az influenza védőoltás a szívinfarktus bekövetkeztét 50 %-ban képes volt megakadályozni. A gyulladásos szemlélet mélyebb megértése tehát fontos gyakorlati következtetésekre kell hogy vezessen, s a közeljövőben ki fogja tágítani betegvezetési, terápiás és preventív személetünket a mindennapi klinikai gyakorlatban (Halmos, 1997).


Kulcsszavak: gyulladás, endothel diszfunkció, atheroszklerózis, baktériumok, vírusok, infarktus, stroke, inzulinrezisztencia, metabolikus szindróma


1 A citokinek és chemokinek olyan - elsősorban a zsírsejtek magvaiban termelődő - fehérje természetű molekulák, melyeknek fontos szerepük van a különböző gyulladásos folyamatok kiváltásában és a programozott sejthalálban. E nagy családnak egyes képviselői, például a rezisztin, tumornecrosis factor-a inzulinrezisztenciát okoznak, míg mások, például az adiponectin fokozzák az inzulinérzékenységet.

2 Ischaemiás elváltozásnak nevezzük valamely artéria részleges elzáródásának (szöveti oxigénhiány) következtében kialakuló szöveti károsodást vagy elhalást. Az orvosi irodalomban leggyakrabban a koszorúér vagy az agy keringési zavarával kapcsolatban említik (szívinfarktus, stroke).

3 Az autoimmun gyulladás a szervezet hibás elhárító mechanizmusa, melynek során a szervezet antigénfelismerő képessége zavart szenved. Ilyenkor a szervezet saját szerkezeti egységei ellen antitesteket termel, melyek az antigénként szereplő struktúrát elpusztítják. Ennek klasszikus példája az 1-es típusú cukorbetegség, melyben a hasnyálmirigy inzulint termelő ún. béta sejtjei esnek áldozatul.

4 A metabolikus szindróma 1988 óta ismert tünetegyüttes, mely számos kóros anyagcsere, valamint szív- és érrendszeri megbetegedés összessége. Jelentősége elsősorban abban áll, hogy az egyes alkotórészei, mint a cukor- és zsíranyagcsere-zavar, a magas vérnyomás, gyorsult véralvadás, elhízás halmozott kockázati tényezőt jelentenek szívinfarktus és stroke irányába. A metabolikus szindróma koncepciója az elmúlt másfél évtized leggyakrabban diszkutált klinikai entitása.


IRODALOM

Barzilay, Joshua I. - Freedland, Eric S. (2003): Inflammation and Its Association with Glucose Disorders and Vascular Disease. Treatments in Endocrinology 2, 2, 85-94

Farmer, John A. - Torre-Amione, Guillermo (2002): Atherosclerosis and Inflammation. Current Atherosclerosis Reports. 4, 92-98

Halmos Tamás (1997) Rizikótényezők szerepe: Mit lehet tenni a szív- és érrendszeri megbetegedések ijesztő elterjedése ellen? Magyar Tudomány. 2, 129-38

Huittinen, Tiina - Leinonen, M. - Tenkanen, L. et al. (2002): Autoimmunity to Human Heat Shock Protein 60, Chlamydia Pneumoniae Infection, and Inflammation in Predicting Coronary Risk. Arteriosclerosis Thrombosis and Vascular Biology. 22, 431-37

Jakab Lajos (2003): Az atherosclerosis patogenezise. Orvosi Hetilap. 114, 221-228

Koukkunen, Heli - Penttilä, K. - Kemppainen, A. et al. (2001): C-reaktive Protein, Fibrinogen, Interleukin-6 and Tumor Necrosis Factor in the Prognostic Classification of Unstable Angina Pectoris. Annals of Medicine. 33, 37-47

Leinonen, Maija - Saikku, Pekka (2002): Evidence for Infectious Agents in Cardiovascular Disease and Atherosclerosis. The Lancet. 2, 11-17

Medzhitov, Ruslan - Janeway, Charles Jr. (2000): Toll Receptor Family and Microbal Recognition. Trends in Microbiology. 8, 452-456

Meyers, David M. (2003): Az influenza elleni oltással megelőzhető a szívinfarctus, a stroke és a hirtelen halál. Current Atherosclerosis Reports. Magyar nyelvű kiadás. 4, 704-708

Princz Géza (2003): Az infectologia feladatai az aterogenezis kutatásban. Metabolizmus. 1, 9-11

Ross, Russell (1999): Atherosclerosis in Inflammatory Disease. American Heart Journal. 138S, 419-421

Sakkinen, Pamela A. - Wahl, P. - Cushman, M. et al: (2000) Clustering of Procoagulation, Inflammation, and Fibrinolysis Variables with Metabolic Factors in Insulin Resistance Syndrome. American Journal of Epidemiology. 152, 897-907

Shah, Prediman K. (2000): Plaque Disruption and Thrombosis: Potential Role of Inflammation and Infection. Cardiology in Review. 8, 31-39

Shoenfeld, Yehuda - Sherer, Yaniv - Harats, Dror (2001): Atherosclerosis is an Infectious, Inflammatory and Autoimmune Disease. Trends in Immunology. 22, 293-295

Yudkin, John S. - Stehouwer, C. D. A., Emels, J. J. et al. (1999): C-reactive Protein in Healthy Subjects: Association with Obesity, Insulin Resistance and Endothel Dysfunction: A Potential Role for Citokines Originating from Adipose Tissue. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 19, 972-978


<-- Vissza a 2004/12 szám tartalomjegyzékére
<-- Vissza a Magyar Tudomány honlapra
[Információk] [Tartalom] [Akaprint Kft.]