Magyar Tudomány, 2004/7 718. o.

Cserni Gábor

főorvos, PhD, Bács-Kiskun Megyei Önkormányzat Kórháza - cserni @ freemail.hu

Az őrszemnyirokcsomók elmélete emlőrákban


Az emlőrák napjainkban a daganatos betegségeknek mind a gyakorisági, mind pedig a halálozási listáján előkelő helyen szerepel. Az emlőrákot az emberiség régóta ismeri, próbálja megérteni és kezelni. A XX. században három lényeges teóriát alkottak a betegségről, és ezek mindegyike kihatott a kezelésére is.

Az első elméletet lokoregionális vagy első propagálója után Halsted-elméletnek nevezzük. Ennek értelmében:

* Az emlőrák terjedése meghatározott mechanikus sorrendet követ. Először lokális, utána a környéki nyirokcsomók érintése révén regionális, majd a nyirokcsomókból távoli szervekbe szóródva szisztémás a betegség.

* A tumorsejtek a tumorból direkt ráterjedéssel, a nyirokerekben való folytonos növekedéssel, úgynevezett permeációval jutnak a nyirokcsomókba, és emiatt a tumort és a környéki nyirokcsomókat egyben, en bloc kell eltávolítani.

* Az áttétes nyirokcsomó a daganat terjedésének jele, és további áttétek forrása. A távoli áttétek elsősorban az áttétes nyirokcsomókból elvezető nyirokerek révén, azoknak vérerekbe torkollásával és a szisztémás vérkeringés segítségével jönnek létre.

* A regionális nyirokcsomók szűrő funkcióval bírnak, és gátat képeznek a tumorsejtek számára.

* A véráram szerepe kezdetben csekély, és ez a szerep inkább késői a daganat szóródásában.

* A tumor autonóm a gazdaszervezetben, magától nő, szóródik szét és képez áttéteket.

* Az operábilis emlőrák egy lokális-regionális betegség.

* Az utóbbi kijelentés alapján, a műtét kiterjedése és technikája befolyásolja leginkább a betegek kilátásait.

Az utóbbi tételt a kezelésben a Halsted-féle radikális masztektómia tükrözte, amely során a tumoros emlő mellett a környező mellkasi izmokat és a környéki hónalji nyirokcsomókat is egyben távolították el (Halsted, 1907). Egyesek továbbvitték a radikalitást, és a szegycsont melletti, úgynevezett paraszternális nyirokcsomólánc eltávolításával is kiegészítették a csonkító műtétet (ultraradikális masztektómia).

Ezen kezelések több betegnél eredményesek voltak, de a nyirokcsomóáttét nélküli betegek ötéves túlélése így is csak 70 % volt, a nyirokcsomó-áttéteseké pedig 40 % körül mozgott. A fokozott radikalitás jelentősen nem növelte a túlélést, de fokozta a morbiditást, azaz a műtét okozta szövődményeket és kellemetlen mellékhatásokat.

A század második felében fogalmazódott meg az emlőrák szisztémás elmélete, amelyet leginkább Bernard Fisher nevével szoktak összefüggésbe hozni (Fisher, 1980). Párhuzamba, helyesebben ellentétbe állítva az előző elmélettel, a következő megállapításokkal lehetne jellemezni:

* A tumorsejtek szóródása nem követ meghatározott sorrendet.

* A tumorsejtek nem direkt terjedéssel és növekedéssel kerülnek a nyirokcsomókba, hanem embolizáció révén, azaz a daganatsejtek bekerülnek a nyirokutakba, ott a nyirokáramlásban sodródva jutnak el a nyirokcsomókig. Ez pedig megkérdőjelezi a tumoros emlő és a környéki nyirokcsomók egy egységben ("en bloc") történő eltávolításának szükségességét.

* Az áttétes nyirokcsomó inkább egy olyan tumor-gazda viszony indikátora, amely kedvez az áttétek kialakulásának, semmint az oka a távoli áttéteknek. Másképpen fogalmazva, a nyirokcsomóáttét nem forrása, hanem csak indikátora a daganatsejtek szóródásának.

* A regionális nyirokcsomók nem képeznek hatékony gátat a tumorsejtek számára.

* A véráram szerepe kezdettől fogva jelentős a daganat szóródásában.

* A tumor és a gazdaszervezet egymáshoz való viszonya a betegség minden vonatkozását lényegesen befolyásolja. Ennek értelmében már a daganat kialakulásában is fontos szerepe van a gazdaszervezetnek, és a tumor megjelenését követően sem autonóm, hanem minden esetben segítő és gátló tényezők egyensúlyának különböző módon történő alakulása befolyásolja a további, tumorral kapcsolatos történéseket.

* Már az operábilis emlőrák is egy szisztémás betegség, hiszen a műtét idejekor a daganatsejtek már szétszóródtak a gazdaszervezetben.

* Ennek értelmében a lokális-regionális kezelés változtatásai aligha befolyásolják lényegesen a beteg kilátásait.

A szisztémás elmélet, akárcsak az előző, visszatükröződött a kezelésben. Két nagyobb tanulmány eredményeit követően a világ számos pontján csökkent a műtéti radikalitás. A betegek túlélése a csökkentett radikalitású, úgynevezett szervmegtartó, csak a tumort és közvetlen környezetét eltávolító műtétekkel is közel azonos volt a radikális vagy ultraradikális műtétekkel kezelt betegekével (Fisher et al., 2002; Veronesi et al., 2002). A kezelés másik lényeges változtatása, amely a Fisher-teórián alapul, a szisztémás kiegészítő (adjuváns) kezelés bevezetése a magasabb kockázatú, nyirokcsomóáttétes betegeknél, hiszen az elmélet szerint a korai emlőrák is szisztémás betegség, sejtjei már szétszóródtak a szervezetben. És valóban, a kiegészítő kezelések, legyen szó akár hormonterápiáról vagy kemoterápiáról, javulást eredményeztek a túlélésben (Early Breast Cancer Trialists..., 1979).

A két, eddig vázolt elmélet egymással szembeállítható, és egymást lényegében kizáró; de mindkettő jelentős szerepet tulajdonít a hónalji nyirokcsomók eltávolításának. Az első teória ennek a beavatkozásnak terápiás szerepet tulajdonít, a második pedig kórjósló szerepet. Az emlőrák mai napig is legfontosabb önálló és független klasszikus prognosztikai tényezője a hónalji nyirokcsomók áttétes vagy áttétmentes volta. Sőt az is megállapítható, hogy minél több nyirokcsomóban van áttét, annál kedvezőtlenebb a betegség prognózisa.

A XX. század utolsó negyedében nyilvánvalóvá vált, hogy az emlőrák korai felismerése, szűrése révén a sebészileg kezelt betegek emlőrákjai kedvezőbb prognosztikai profillal jellemezhetőek. Ennek értelmében a tumorok mérete mellett a nyirokcsomóáttétes betegek aránya is csökken, és az ismertetett két elmélet egyike sem tulajdonít szerepet a negatív nyirokcsomók eltávolításának. Azt, hogy a nyirokcsomók negatívak-e vagy sem, viszont csak az eltávolított csomók szövettani vizsgálatával lehetett igazolni. A hagyományos teljes hónalji nyirokcsomó eltávolításnak (axillaris blokkdisszekció) komoly mellékhatásai is lehetnek, amelyek közül a nyirokpangáson alapuló felső végtagi vizenyő az egyik legkomolyabb, de gyakrabban fordulhat elő kisebb fokú mozgató- vagy érzőideg-károsodás.

A 90-es évek első felében emlőrákok esetében is megfogalmazták az őrszemnyirokcsomó elméletét (Giuliano et al., 1994; Krag et al., 1993), amelyet azt követően számos betegvizsgálat megerősített (Cserni et al., 2003). Ennek értelmében a daganat nyirokereken keresztül történő, ún. lymphogen szóródása feltérképezhető. Létezik egy vagy néhány olyan nyirokcsomó, amely direkt összeköttetésben áll a primer daganattal, és a tumorba vagy közvetlenül aköré adott festék és/vagy radiokolloid jelölőanyag segítségével ezek a nyirokcsomók színük és/vagy radioaktivitásuk alapján azonosíthatóak, szelektíven eltávolíthatók. Ezen őrszemnyirokcsomók az áttétek legvalószínűbb helyei, állapotuk kellő megbízhatósággal jelzi az egész hónalji nyirokcsomó-régió áttétes vagy áttétmentes voltát. Negativitásuk esetén nem szükséges a hónalji nyirokcsomók esetleges szövődményekkel járó, blokkdisszekcióval történő eltávolítása.

Munkacsoportunk az első leírást három évvel követően, Magyarországon elsőként kezdett el foglalkozni az őrszemnyirokcsomó-biopsziával emlőrákos betegek esetében. Ebben, az amerikai példa hasonlatára, a melanoma malignum nevű pigmentált rosszindulatú bőrdaganattal nyert tapasztalatok is segítségünkre voltak (Török et al., 1998).

Mások eredményeivel összhangban az őrszemnyirokcsomókkal kapcsolatban a következő fontosabb eredményeket mutattuk fel és közöltük szakfolyóiratokban:

1. Az őrszemnyirokcsomók kivételéhez a legoptimálisabb módszer a kettős jelöléses, festéket és radiokolloidot egyaránt használó, módszer (Cserni et al, 2002). Bár a radiolokalizálás költségesebb, és sok intézmény emiatt először csak a vitális festést alkalmazza, az eredményeket lényegesen javítja a kettős jelölés. A két jelölési módszer egymást kiegészíti: annak ellenére, hogy a legtöbb őrszemnyirokcsomó egyaránt kék és radioaktív, vannak csak radioaktív és ritkábban csak kék nyirokcsomók is. Ebben a két jelölőanyag eltérő tulajdonságai is szerepet játszhatnak. A festék megoszlását elsősorban áramlásdinamikai tényezők szabályozzák, idővel túlfolyás jelentkezhet, amiért fontos, hogy a festék beadása és a biopszia közötti idő rövid legyen (öt-tíz perc). Ezzel szemben, a radiokolloid akkor jelöli megfelelően az őrszemnyirokcsomót, ha annak fagocita sejtjeiben raktározódik.

2. Mivel az őrszemnyirokcsomók a nyirokutakon keresztül képződő áttétek legvalószínűbb helyei, részletes szövettani feldolgozásuk a betegek egy részénél egyébként rejtve maradó áttéteket tár fel, azaz precízebb stádiummeghatározást tesz lehetővé, mint az összes hónalji nyirokcsomó hagyományos feldolgozása (Cserni, 1999b; Cserni et al., 2003).

3. A néhány országban, így több brit és skandináv intézményben, vakon végzett négy nyirokcsomóbiopszia során kiemelt nyirokcsomók gyakran tartalmazhatják az őrszemnyirokcsomót is. Ez magyarázhatja a vak biopszia eredményességét a daganat stádiumának meghatározásában (Cserni, 1999a).

4. Vitális kék festéssel az őrszemnyirokcsomón belül is hozzávetőlegesen meghatározható az a hely, ahol az áttét a legvalószínűbb, azaz a tumort draináló nyirokér beömlési pontja (Cserni, 2000). Ezt az eredeti megfigyelést a közelmúltban radiolokalizációval azonosított őrszemnyirokcsomókra kiterjesztve is megerősítették. Így irányítható és optimalizálható lehet a patológiai feldolgozás, hiszen a szövettani vizsgálatot a nyirokcsomón belül is egy speciális helyre lehet koncentrálni.

5. Az őrszemnyirokcsomó műtét közbeni vizsgálatára a lenyomatcitológia alkalmas módszer; a betegek közel 75 %-ánál definitív hónalji műtétet tesz lehetővé egy ülésben. A fennmaradó 25 %-nál az áttétet csak a későbbi szövettani vizsgálat igazolja; ezen betegeknél újabb hónalji műtét lehet indokolt. A vizsgált felszín növelésével az arányok kis fokban javíthatóak (Cserni, 2001b).

6. Az in situ ductus carcinoma áttétet definíció szerint nem adhat, hiszen még nem érte el a progressziója során azt az állapotot, amikor környezetébe, illetve erekbe törne. Néha azonban csak a vizsgált szövettani minta nem kellően reprezentatív volta miatt nem észleli a patológus az invazív területet a daganaton belül. Az őrszemnyirokcsomó-biopszia, áttétek kimutatása révén, indirekt úton segíthet kimutatni a mikroinváziót az in situ daganatokon belül.

7. Mivel a kiegészítő, adjuváns szisztémás kezelés nagyban függ a nyirokcsomók állapotától, de a technika segítségével olyan "mikroáttéteket" is felfedezhetünk, amelyek biológiai jelentősége tisztázatlan, a szisztémás kezelést célszerűbbnek tűnik kombinált prognosztikai profil, például a Nottingham Prognosztikus Index alapján indikálni, mint csak a nyirokcsomóstátus alapján.

8. Az őrszemnyirokcsomókban kialakult áttétek mérete ugyanúgy a legerősebb prediktora további nyirokcsomók áttétes voltának, mint ahogyan a primer tumor mérete is a legerősebb prediktora a nyirokcsomók áttétes voltának (Cserni, 2001a).

Mind mások, mind pedig a saját eredményeink azt látszanak igazolni, hogy az emlőrákok lymphogen terjedése szekvenciális, azaz először az őrszemnyirokcsomóban alakul ki áttét, ezt követik a további nyirokcsomók, ami visszavezet a Halsted-teóriához. Figyelembe véve, hogy a Halsted- és a Fisher-elmélet egymást gyakorlatilag kizárja, de mindkettő igaz elemeket is tartalmaz, szükségszerű volt egy harmadik, szintetizáló elméletet megalkotása is.

A Hellman által megfogalmazott spektrumelmélet (Hellman, 1994) leginkább a következő állítások alapján állítható párhuzamba az előbbiekkel:

* Az emlőrák terjedése részben meghatározott sorrendet követ. Először lokális (in situ carcinoma, korai invazív carcinoma), utána a környéki nyirokcsomók érintése révén regionális, vagy távoli szervekbe szóródva szisztémás a betegség. (A tumor méretének függvényében nemcsak a nyirokcsomóáttétek, hanem a távoli metasztázisok is gyakoribbak, a két áttétképzési folyamat - regionális és szisztémás - párhuzamosan, egymástól függetlenül is zajlik.)

* A nyirokcsomóáttét indikátora a daganatsejtek szóródásának, de egyben forrása is lehet annak. Emellett szól, hogy a regionális kezelés befolyásolja a túlélést, illetve hogy az őrszemnyirokcsomókból fokozatosan terjed a tumor más nyirokcsomókba.

* A regionális nyirokcsomók szűrő funkcióval bírnak, és barriert képeznek a tumorsejtek számára. Nagyon gyakran az őrszemnyirokcsomók a nyirokcsomóáttétek kizárólagos helyei, azaz a tumorsejtek ezekben általában kiszűrődnek.

* A véráram szerepe jelentős a daganat távoli szóródásában.

* A tumor és a gazdaszervezet egymáshoz való viszonya a betegség minden vonatkozását lényegesen befolyásolja.

* Az operábilis emlőrák lehet lokális-regionális betegség is, és az esetek egy részében ez kétségtelenül így is van. Ezt igazolják a csak műtéttel sikeresen kezelt, hosszú távú túlélők, és a szűrések során kiemelt korai daganatok viszonylag jó kórjóslata.

* A műtét kiterjedése és technikája befolyásolhatja a beteg kilátásait. A megfelelő lokoregionális kezelés elsősorban a betegség helyi kiújulását akadályozza meg, de néhány közlemény szerint ezáltal a betegek túlélése is javul, legyen szó akár sebészi kezelésről, akár sugárterápiáról.

Az eddigiekből következhet, hogy az őrszemnyirokcsomók eltávolítása, amely egy csökkentett radikalitású diagnosztikus beavatkozás, egyben terápiás hatású is lehet azon betegeknél, akiknél csak ez a nyirokcsomó (vagy ezek a nyirokcsomók) az áttétek kizárólagos helyei, és ez független attól, hogy az áttétet kimutatjuk-e a nyirokcsomóban vagy sem.

A daganatok növekedése egy újabb elmélet szerint szigmoid, és nem exponenciális, azaz a kisebb térfogatú tumorok gyorsabban nőnek, mint a nagyobbak. Egy kis áttét tehát gyorsabban nőhet, érheti el azt a küszöböt, amely után további áttétek forrása lehet, és ezért, ha lehetőség van eltávolítani ennek az áttétnek a legvalószínűbb helyét, akkor azt célszerű is megtenni.

Összefoglalva: az őrszemnyirokcsomó-elmélet emlőrákban minden valószínűség szerint igaz, amint azt egyre nagyobb számú közlemény bizonyítja, és ez a teória beleilleszthető a betegségről alkotott általánosabb elméletbe is. Az őrszemnyirokcsomók eltávolítása lehetővé teszi a korai emlőrákos betegek regionális nyirokcsomóstátusának kisebb morbiditással járó és pontosabb megítélését, és esetleg terápiás hatású is lehet a betegek egy csoportjában. A fentiek alapján, a sok tisztázatlan kérdés ellenére, az őrszemnyirokcsomó-biopszia az emlőrák sebészetének és stádiumbesorolásának elterjedésre hivatott új módszerének tűnik.

A szerző ezúton mond köszönetet a Magyar Tudományos Akadémiának és a Bolyai János Kutatási Ösztöndíj kuratóriumának, hogy tevékenységét 1998 és 2000 között, három éven keresztül támogatta, majd 2003-ban ismételten méltónak találta az ösztöndíjra. Ugyancsak köszönet illeti a szerző munkatársait, akik diagnosztikus tevékenységében és a fentiekben leírt eredmények elérésében közreműködtek.


Kulcsszavak: emlőrák, lokoregionális elmélet, őrszemnyirokcsomó, patológia, sebészet, spektrumelmélet, szisztémás elmélet.


Irodalom

Cserni Gábor (1999a). Estimating the Overlap Between Sentinel Lymph Nodes and Axillary Node Samples in Breast Cancer. Pathology and Oncology Research. 5, 129-133

Cserni Gábor (1999b). Metastases in Axillary Sentinel Lymph Nodes in Breast Cancer as Detected by Intensive Histopathological Work-Up. Journal of Clinical Pathology. 52, 922-924

Cserni Gábor (2000). Mapping Metastases in Sentinel Lymph Nodes of Breast Cancer. American Journal of Clinical Pathology. 113, 351-354

Cserni Gábor (2001a). Sentinel Lymph Node Biopsy-Based Prediction of Further Breast Cancer Metastases in the Axilla. European Journal of Surgical Oncology. 27, 532-538

Cserni Gábor (2001b). The Potential Value of Intraoperative Imprint Cytology of Axillary Sentinel Lymph Nodes in Breast Cancer Patients. American Surgeon. 67, 86-91

Cserni Gábor - Amendoeira, Isabel - Apostolikas, Nikiforos (2003). Pathological Work-Up of Sentinel Lymph Nodes in Breast Cancer. Review of Current Data To Be Considered for the Formulation of Guidelines. European Journal of Cancer. 39, 1654-1667

Cserni Gábor - Rajtár Mária - Boross Gábor et al. (2002). Comparison of Vital Dye-Guided Lymphatic Mapping and Dye Plus Gamma Probe-Guided Sentinel Node Biopsy in Breast Cancer. World Journal of Surgery. 26, 592-597

Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (1979). Systemic Treatment of Early Breast Cancer by Hormonal, Cytotoxic, or Immun Therapy. The Lancet. 339, 1-15., 71-85

Fisher, Bernard (1980). Laboratory and Clinical Research in Breast Cancer - A Personal Adventure: The David A. Karnovsky Memorial Lecture. Cancer Research. 40, 3863-3874

Fisher, Bernard - Anderson, Stewart - Bryant, John et al. (2002). Twenty-Year Follow-Up of a Randomized Trial Comparing Total Mastectomy, Lumpectomy, and Lumpectomy Plus Irradiation for the Treatment of Invasive Breast Cancer. New England Journal of Medicine. 347, 1233-1241

Giuliano, Armando E. - Kirgan, Daniel M. - Guenther, J. M. et al. (1994). Lymphatic Mapping and Sentinel Lymphadenectomy for Breast Cancer. Annals of Surgery. 220, 391-398

Halsted, William Stewart (1907). The Results of Radical Operations for the Cure of Cancer of the Breast. Annals of Surgery. 46, 1-19

Hellman, Samuel (1994). Karnofsky Memorial Lecture. Natural History of Small Breast Cancers. Journal of Clinical Oncology. 12, 2229-2234

Krag, David N. - Weaver, Donald L. - Alex, James C. et al. (1993). Surgical Resection and Radiolocalization of the Sentinel Lymph Node in Breast Cancer Using a Gamma Probe. Surgical Oncology. 2, 335-340

Török László - Mari Béla - Fórizs Anna et al. (1998). A szentinel nyirokcsomó vizsgálatának jelentősége melanoma malignumban. Első tapasztalatok. Orvosi Hetilap. 139, 1339-1342

Veronesi, Umberto - Cascinelli, Natale - Mariani, Luigi et al. (2002). Twenty-Year Follow-Up of a Randomized Study Comparing Breast-Conserving Surgery with Radical Mastectomy for Early Breast Cancer. New England Journal of Medicine. 347, 1227-1232


<-- Vissza a 2004/7 szám tartalomjegyzékére
<-- Vissza a Magyar Tudomány honlapra
[Információk] [Tartalom] [Akaprint Kft.]