Magyar Tudomány, 2004/3 298. o.

Őssejtek

Uher Ferenc

Dr. habil., tudományos főmunkatárs, Országos Gyógyintézeti Központ Őssejt-biológia

A felnőtt őssejtek - vérképző és egyéb szöveti őssejtek

Bevezetés

Az embrionális fejlődés korai stádiumában a sejtek még minden irányban képesek differenciálódni. A felnőtt szervezetben erre már csak kisszámú, ún. szöveti őssejt, és az is csak részben képes. Ezek a szöveti őssejtek fontos szerepet töltenek be a sérülések regenerációjában és a folyamatosan megújuló szövetek (például a vérképzőrendszer) fiziológiás működésében. Sorsukat a közvetlen környezetükből, az őssejt-niche-ből érkező proliferációs, differenciációs és túlélési jelzések határozzák meg. A folyamat mechanizmusa azonban mindmáig tisztázatlan. A felnőtt szöveti őssejtek ugyanis különböző fejlődési irányokba képesek differenciálódni, sokszor még fejlődéstanilag nem rokon sejttípusokká is át tudnak alakulni. A központi idegrendszerből például olyan idegi őssejtek izolálhatók, amelyek fiatal embrióba oltva mindhárom csíralemez (ekto-, endo- és mezoderma) irányába képesek differenciálódni. A csontvelői stróma és/vagy vérképző őssejtekből pedig - a vérsejteken és strómán kívül - idegsejtek és gliasejtek, váz- és szívizomrostok, valamint májsejtek is keletkezhetnek. Ha infarktuson átesett egerek szívébe autológ csontvelőt oltanak, az állatok elhalt szívizomrostjainak hatvan-hetven százaléka kilenc nap alatt regenerálódik. A csontvelőtranszplantált betegek májsejtjeinek egy-két százaléka általában donor eredetű (Anderson, 2001; Bianco - Robey, 2000; Weissman et al., 2001). Szinte hetente olvashatunk ilyen és ehhez hasonló szenzációs eredményekről a Nature, a Science és más vezető tudományos folyóiratok hasábjain, nem is beszélve a napisajtóról és az elektronikus médiáról. Lassan már úgy vetődik fel a kérdés, hogy: a szervezetben vajon - kis túlzással - bármiből bármi keletkezhet (Morrison, 2001)? Ez természetesen nem így van, de a szöveti őssejtek plaszticitásának jellege és mértéke az őssejtbiológia egyik legizgalmasabb kérdése.

Összefoglalómban nem tárgyalom szisztematikusan, mindenre kiterjedően a különböző típusú szöveti őssejtek sajátságait és plaszticitását, inkább általános törvényszerűségek megfogalmazására törekszem, amelyek alátámasztására elsősorban a vérképző, az izom- és az idegi őssejtek (egér és ember) életéből mutatok be jellemző példákat. Amikor a fejlődéstani összefüggések megértése azt indokolja, még az ecetmuslinca (Drosophila melanogaster), a fejlődés- és molekuláris biológusok egyik kedvenc kísérleti állata is szóba kerül. Szeretném tehát az őssejteket fejlődéstani kontextusban (is) bemutatni, kiemelve azt, hogy mit csinálnak (feltehetően) a szöveti őssejtek általában a szervezetben, és mire képesek vagy inkább kényszeríthetők, extrém körülmények (in vitro kultúra, idegen mikrokörnyezet stb.) között. Azaz megpróbálom elválasztani a valóságost a lehetségestől.

In medias res

A szervezetben nagyon kevés szöveti őssejt van. A csontvelőben kb. minden 105 magvas sejtből egy lehet vérképző őssejt. Az ideg- és izomszövetben még megbecsülni sem tudjuk az idegi és izom-őssejtek előfordulásának arányát, részben mert olyan kevés van belőlük, részben mert nagyon jól rejtőzködnek. Kevés - és nem szomatikus - őssejt az, ami morfológiailag megkülönböztethető a környezetétől. Felszíni markereik alapján is csak a vérképző őssejteket tudjuk hellyel-közzel azonosítani és viszonylag eredményesen izolálni. Úgy véljük, hogy az idegi őssejtek - pontosabban egy részük vagy egy szubpopulációjuk - a subventricularis (az oldalsó agykamrák alatti) zónában és/vagy magában az ependymában, az agykamrákat bélelő hámrétegben található. Az izom őssejteket valószínűleg az izomrostokhoz szorosan kötődő ún. kísérő (szatellita) sejtek között kell keresnünk.

Szerencsére néha az őssejtek is elárulják magukat. Mind a csontvelőben, mind az enzimatikusan feltárt izomszövetben van egy kis sejtpopuláció, amelynek tagjai - a többi sejthez képest - alig jelölődnek egy Hoechst 33342-es nevű fluoreszcens festékkel. Ez az ún. szegély (side) populáció, amely áramlási citométer segítségével könnyen szeparálható, rendkívül gazdag vérképző illetve izom őssejtekben. A jelenség magyarázata az, hogy az őssejtek nagyon sok multidrog-rezisztencia fehérjét expresszálnak, és így gyorsan el tudják távolítani a festékmolekulákat a sejtek belsejéből.

Kérdés, hogy más szöveti őssejtek esetén is beválik-e ez a módszer? Ez különösen az idegi őssejtek esetében lenne érdekes, hiszen ezeknek a sejteknek tisztítása és jellemzése még megoldatlan. Gyakorlatilag minden kísérleti munkában az enzimatikusan feltárt idegszövetből in vitro kultúrában - epidermális növekedési faktor (EGF) jelenlétében - növekedésnek induló kompakt sejtaggregátumokat, a neuroszférákat, illetve a belőlük származó multi- vagy inkább pluripotens őssejteket használják idegi őssejtekként. (A neuroszférák anyasejtjei, az ún. szféraképző sejtek lennének a tulajdonképpeni idegrendszeri őssejtek). Tény, hogy a neuroszférákból származó sejtek - szemben például a vérképző vagy más szöveti őssejtekkel - EGF jelenlétében jól szaporodnak és korlátlan ideig életben tarthatók in vitro kultúrában. Szöveti őssejt voltukat azonban nagyon sokan kétségbe vonják, ami rengeteg vita forrása. A szöveti őssejtek jelenlétét egy sejtpopulációban tehát változatlanul csak transzplantációval, a megfelelően előkészített recipiensbe ültetett sejtek önfenntartó és differenciálódási képességének megfigyelésével lehet egyértelműen igazolni (Anderson, 2001; Dorshkind, 2002; Dzierzak; 2002).

Döntéskényszer az őssejt-kompartmentekben

Egy-egy szöveti őssejtnek nagyon sokféle döntést kell hoznia a szervezetben. Az első és legfontosabb, hogy életben maradjon-e (szükség van-e rá) vagy elpusztuljon? Ha életben marad, milyen életutat válasszon? Osztódás vagy differenciálódás, helyben maradás vagy elvándorlás? Mi legyen az osztódás során keletkező leánysejtek sorsa? Továbblépjenek-e a fejlődésben (differenciálódás), vagy őrizzék meg a "fiatalságukat" (önfenntartás)?

A döntéseket az őssejtek hozzák, de mindenképpen meg kell felelniük az adott szövet és az egész szervezet igényeinek - biztosítaniuk kell a homeosztázis fenntartását (1. ábra).

Ez az igény - legalábbis mennyiségileg - nagyon eltérő feladatokat ró az egyes szöveti őssejtpopulációkra. A folyamatosan megújuló szövetek, például a vér fiziológiás működése naponta néhányszor 1011 új vörösvérsejtet és granulocitát igényel. Ráadásul a vérképző őssejteknek a szervezetet érő stresszhelyzetekre - fertőzés, sérülés, tartós oxigénhiány stb. - is rugalmasan kell reagálniuk, növelve (vagy néha csökkentve) az érett vérsejtek számát a keringésben.

Aligha véletlen, hogy őssejtátültetés után éppen a vérképző rendszer regenerálódik a leggyorsabban és a legteljesebb mértékben a recipiens(ek) szervezetében. Ugyanakkor - és ez a másik véglet - az ún. állandósult szövetekben, például a központi idegrendszerben található idegi őssejtek fiziológiás körülmények között szinte észrevehetetlenek. Felnőtt korban új idegsejtek csak kis számban, és valószínűleg csak az agy bizonyos területein (például: hippocampus, bulbus olfactorius) keletkeznek. (Egyes vélemények szerint ingergazdag környezetben (tanulás?) az átlagosnál valamivel több új idegsejt keletkezik.) A sérült vagy pusztuló idegsejtek pótlására általában nem vagy legfeljebb minimális mértékben képesek. (Az in vitro növesztett neuroszférákból származó sejtek viszont már a vérképző őssejteknél is nagyobb regenerációs képességgel rendelkeznek)(Dzierzak, 2002; Uher et al., 2003).

Édenkert(ek) a szervezetben: az őssejt-niche

A fentiek alapján az őssejtbiológia kulcskérdése: hogyan választ magának "életpályát" egy őssejt úgy, hogy közben - legalábbis a populáció szintjén - önfenntartóképességét is megőrizze? A válasz, amit csak részben ismerünk, az őssejtek mikrokörnyezetében keresendő. Az őssejt-niche koncepciója közel harminc évvel ezelőtt a hematológiában alakult ki. Lényege, hogy a vérképző őssejtek és az őket körülvevő csontvelői stroma sejtek, valamint az extracelluláris mátrix egy funkcionális egységet alkotnak. Az őssejt számára ez a niche maga az Édenkert, innen kiemelve rövid idő alatt elveszíti önfenntartó képességét, és besugárzott recipiensbe oltva nem képes annak vérképzőrendszerét újratelepíteni (repopulálni). Az őssejt-lét szempontjából kulcsfontosságú a niche-ben termelődő őssejt faktor (stem cell factor - SCF), ami az őssejtek c-Kit receptoraihoz (egy tirozin-proteinkináz receptor) kötődik. Az SCF és receptora, a c-Kit felfedezése óta szinte megszámlálhatatlan citokinnek az őssejtek életére, illetve a vérképzésre gyakorolt hatását írták le. Ezek oldható fehérjék, glikoproteinek, de gyakran kötődnek az extracelluláris mátrixban található proteoglikánokhoz (kondroitin-szulfát, heparán-szulfát stb). Az így "felfűzött" citokinek multivalens ligandumot képeznek, és keresztkötéseket hoznak létre az őssejtek megfelelő receptorai között, ami jócskán felerősíti a hatásukat, sőt az FGF például csak ilyen formában aktív.

Az extracelluláris mátrixot alkotó molekuláknak azonban nem csak ez a funkciójuk. Maguk is ligandumai számos sejtadhéziós molekulának, amelyek nagy számban fordulnak elő az őssejtek felszínén. A legfontosabbak közülük az integrinek. Funkciójuk nem korlátozódik az őssejtek helyhez kötésére, jelzéseket is eljuttatnak a sejtek belsejébe, amelyek számos különböző - például citokin receptorokat kódoló - gén kifejeződését befolyásolhatják. A számtalan részeredmény ellenére a vérképző őssejtek önfenntartó képességének a titkát még nem sikerült megfejteni. In vitro kultúrában - különböző citokin (SCF, Flt-3, IL-3, IL-6, IL-7, kolónia-stimuláló faktorok, stb.) kombinációk segítségével - osztódásra tudjuk bírni az őssejteket, de ez mindig együtt jár önfenntartó és repopulációs képességük gyors elvesztésével. (Ez ma a génmanipulációs próbálkozások egyik legfőbb akadálya). Jobb, de még korántsem kielégítő eredményeket értek el olyan sejtkultúrákban, amelyek a "hagyományos" citokinek mellett morfogéneket is tartalmaznak.

A morfogének pleiotróp hatású fehérjék. Különböző kombinációkban más-más fejlődési programokat képesek aktiválni a fogékony, azaz a megfelelő receptorokat hordozó sejtekben, de van egy másik - legalább ilyen fontos - funkciójuk is. Az egyedfejlődés korai szakaszában a sejtek nemcsak osztódnak és differenciálódnak, hanem egyidejűleg létrehozzák a szövetek és szervek szigorúan meghatározott, rendezett térbeli struktúráit is. Ezt a folyamatot mintázat-kialakulásnak (pattern formation) nevezzük. A hibátlan háromdimenziós szerveződés előfeltétele, hogy minden sejt pontos információkkal rendelkezzen saját térbeli helyzetéről, s ennek megfelelően tudjon fejlődni.

A szükséges "pozicionális" információkat morfogenetikus gradiensek biztosítják a sejtek számára, amelyek képesek érzékelni az egyes morfogének relatív koncentrációját, azaz - erősen leegyszerűsítve - az adott sejtnek a különböző morfogén forrásoktól (morfogént elválasztó sejtektől) való távolságát. Az egyedfejlődés során tehát a morfogének a fejlődési programok kivitelezői vagy végrehajtói.

A természet egyik csodája, hogy a legegyszerűbb soksejtű állatoktól az emberig ugyanaz az öt - igaz, egyre nagyobb méretű és egyre több génből álló - multigéncsalád: az Egf, az Fgf, a Hedgehog, a Tgf és a Wnt által kódolt fehérjék látják el ezt a feladatot. Az egyedfejlődés befejeződése után a legtöbb morfogén, az EGF (epidermális növekedési faktor), az FGF (fibroblaszt növekedési faktor), a Hh (Hedgehog) és a TGF családba tartozó TGF-b (transzformáló növekedési faktor-b), aktivin és körülbelül húszféle BMP (csontfejlődést indukáló faktorok), valamint a Wnt fehérjék, részben citokinekként - növekedési és/vagy differenciálódási faktorokként - is funkcionálnak tovább a különböző szövetekben.

A többi szöveti őssejt mikrokörnyezetéről alig tudunk valamit, de tény, hogy kiszakítva onnan - a vérképző őssejtekhez hasonlóan - néhány nap alatt elveszítik önfenntartó képességüket. Egyedül az idegi őssejtek lógnak ki - látszólag - a sorból. Valójában nem az egyes őssejtek, hanem a neuroszférák azok, amelyek tartósan életképesek in vitro kultúrában. Egy-egy ilyen neuroszféra pedig egészen sajátos mikrovilág. Több száz sejtből áll, amelyeknek csak egy része klonogén, és valószínűleg még kevesebb rendelkezik önfenntartóképességgel. A többi - valamivel differenciáltabb - sejt valószínűleg csak ezeknek a túlélését biztosítja. Mindenesetre érdemes lenne a neuroszférákat, mint az őssejt-niche egy (talán egyetlen) in vitro modelljét (is) tanulmányozni (Watt - Hogan, 2000; Weissman et al., 2001).

Elkötelezettség vagy genetikai promiszkuitás

A következő kérdés az, hogy van-e a szöveti őssejteknek speciális genetikai programjuk. Összehasonlító génexpressziós módszerekkel (DNS-chip technikával) végzett vizsgálatok során mintegy kétszáz-kétszázötven olyan DNS-szekvenciát azonosítottak, amelyek többféle (embrionális, vérképző és idegi) őssejtben is kifejeződnek. Valamilyen "őssejt-program" tehát valószínűleg létezik. A szöveti őssejtek legfőbb "titka" azonban valami egészen más. A legfontosabb fejlődési irányok - haematopoesis, neurogenezis, miogenezis stb. - meghatározásában és (ezeken belül) a különböző sejtfejlődési sorok differenciálódásának szabályozásában - a homeodomén tartalmú fehérjék mellett - mindig kulcsszerepet játszik néhány, alap spirál-hurok-spirál (bHLH) típusú transzkripciós faktort kódoló, ún. "mester-szabályozó" gén.

A szöveti őssejtekre viszont a genetikai promiszkuitás a jellemző. Genomjuk meglehetősen nyitott, így egyidejűleg számos különböző - más-más fejlődési irány meghatározására képes - mester-szabályozó gént expresszálnak. Mégsem differenciálódnak, mivel egyik mester-gén transzkriptuma (mRNS-e) sem éri el az ehhez szükséges kritikus mennyiséget a sejtekben. (Ugyanez igaz a szöveti őssejtek felszínén expresszálódó morfogén, citokin és kemokin receptorokra is.) A szöveti őssejtek tehát potenciálisan sokféle genetikai program megvalósítására képesek. A döntés, hogy e lehetőségek közül adott esetben melyik realizálódik - azaz milyen irányba kezd differenciálódni a sejt - az elsősorban az őssejt közvetlen környezetéből érkező jelzésektől (morfogének, növekedési faktorok stb.) függ. Ezeket a jelzéseket az őssejt feldolgozza, integrálja, majd meghozza döntését. Lényegében hasonló a helyzet az "elkötelezett" elődsejtek esetében is. Maga az elkötelezettség tehát minden szinten - legyen szó multipotens őssejtekről vagy elődsejtekről - relatív fogalom (Hu et al., 1997; Uher et al., 2003).

Az őssejtek őrült tánca?

A szöveti őssejtek bevezetőben említett plaszticitásának mechanizmusát nem ismerjük. Modelleket tudunk alkotni, amelyek többé-kevésbé megfelelnek a rendelkezésünkre álló adatoknak, de természetesen egyik ilyen modell sem tökéletes vagy kizárólagos. Lehetséges, hogy minden szövetünkben vannak olyan rendkívül fiatal, a csíralemezek kialakulása előtti állapotban "szunnyadó" vagy inkább lassan osztódó pluripotens őssejtek, amelyek az őket körülvevő mikrokörnyezettől függően még bármilyen irányba képesek differenciálódni. Vérképző, miogén vagy idegi őssejtek helyett tehát inkább a vérképző rendszerben, az izomzatban, a központi idegrendszerben és más szövetekben található őssejtkompartmentekről beszélhetünk, amelyek pluripotens sejteket is tartalmaznak. Ez a modell elsősorban azért vonzó, mert rendkívül egyszerű. Az is kétségtelen, hogy vannak a szervezetünkben olyan - igaz, nem szomatikus - őssejtek, amelyeknek az eredete és fejlődése egyaránt független a három csíralemeztől. Ilyenek például a primordiális csírasejtek.

Jóval merészebbnek tűnik a szöveti őssejtek de- és redifferenciálódásán alapuló modell. Főként azért, mert a differenciálódási folyamat(ok) visszafordíthatatlansága sokáig a fejlődéstan egyik alaptörvényének számított. Dolly és a többi klónozott állat megszületése óta erről már nincs szó. Ráadásul a dedifferenciálódás in vivo sem ismeretlen jelenség. Jól tudjuk, hogy a halak és kétéltűek egy része képes pótolni elvesztett végtagjait (úszót, lábat). (Emberben ez a regenerációs képesség az utolsó ujjpercekre korlátozódik és azokra is csak nagyon fiatal - egy-két éves - korig.) Feltételezik, hogy a csonkulás helyén a hámsejtek nagy mennyiségű FGF-et termelnek, és a környező izomrostok dedifferenciálódnak. (A gerincesek többségében ez a jeltovábbító út nem vagy csak nagyon fiatal korban működik). Blasztéma keletkezik - olyan plasztikus sejtek (őssejtek?) halmaza - amiből hamarosan kifejlődik az új végtag. Csontok, erek, izmok, idegek keletkeznek és mindez dedifferenciálódott izomból (Tsonis, 2000).

Sokak számára mindez nehezen elfogadható, hiszen a normális növekedés és később a fizikai megterhelés - például sport vagy testépítés - során a kísérősejtekből keletkeznek az új izomrostok. Pedig a dedifferenciálódáson alapuló, illetve a kísérősejtekre visszavezethető regeneráció és növekedés korántsem zárják ki egymást. Elképzelhető - de ez még csak spekuláció - hogy az izmok növekedésében és a kisebb sérülések utáni regenerációjában valóban a kísérősejtek játsszák a főszerepet (ez történik a legtöbb állat és az ember izomzatában is), de egy teljes végtag pótlása meghaladja e sejtek lehetőségeit. Ilyenkor kaphat szerepet néhány "szerencsés" hal és kétéltű faj esetében az izomrostok dedifferenciálódása, ami nyilván sokkal nagyobb tartalékok mozgósítását teszi lehetővé. Semmiképpen sem zárható ki tehát, hogy a szöveti őssejtek plaszticitásának hátterében a megváltozott mikrokörnyezetbe (niche-be) került őssejtek de-, majd redifferenciálódása áll.

A harmadik lehetőség a transzdifferenciálódás. Ez sem ismeretlen jelenség, legalábbis a patológusok számára nem az. Vesefibrózis során például a vesetubulusok hámsejtjei miofibroblasztokká alakulnak (epithelialis mesenchymalis transzdifferenciálódás), és így a vese működésképtelenné válik. Más szervek - a tüdő, a máj - fibrózisának is hasonló a mechanizmusa. A transzdifferenciálódás azonban nem csak beteg sejtekben tanulmányozható.

A transzdifferenciáció és a szöveti őssejtek plaszticitása tehát egyaránt a sejtek elkötelezettségének megváltozására visszavezethető jelenségek. Mindkettő csak regeneratív sejtosztódás során (illetve azt követően) figyelhető meg, és egyik sem jár átmeneti (két különböző sejtfejlődési sorra jellemző markereket egyidejűleg hordozó) sejtalakok megjelenésével. Lehetséges tehát, hogy a szöveti őssejtek plaszticitása a sejtek megváltozott környezeti feltételek hatására bekövetkező transzdifferenciálódásával magyarázható. Csak a következő években fog kiderülni, hogy a fenti három modell mely elemei helytállóak, azaz pontosan mi az őssejtek plaszticitásának a magyarázata (Graf, 2002; Orkin - Zon, 2002; Vas et al., 2002).

Az őssejtek öregedése

Általánosan elfogadott, hogy a nem immortalizált eukarióta sejtek osztódása egyben öregedésüket is jelenti. Osztódáskor ugyanis a kromoszómák vége, az ún. teloméra megrövidül. A telomera-rövidülés mitózisról mitózisra folytatódik, amíg el nem ér egy kritikus értéket. Az adott sejt számára ez az utolsó lehetséges osztódás volt, hiszen egy következő mitózis után már olyan utódsejtek keletkeznének, amelyek megfelelő hosszúságú telomera nélküli kromoszómákat hordoznak, és ezért életképtelenek. Tehát a telomera hossza az egyik legfontosabb "mitotikus óra" a sejtek számára. Létezik azonban egy enzim, a telomeráz, amely képes megnyújtani a kromoszómák végét, ezáltal lassítani, illetve immortalizált sejtekben megállítani e mitotikus óra ketyegését. A vérképző és más szöveti őssejtek rendkívüli önfenntartó és proliferációs képessége - többek között - ennek az enzimnek az aktivitására vezethető vissza. A foetalis májból származó vérképző őssejtekben például még igen magas, az érett felnőttkori csontvelőből izolált sejtekben viszont már meglehetősen alacsony a telomeráz-aktivitás. Ezzel párhuzamosan csökken a vérképző őssejtek kromoszómáinak végén található telomerák hossza. Közben az őssejtek funkcionálisan is öregednek. Egy adott csontvelőt általában legfeljebb háromszor lehet sorozatosan transzplantálni. A harmadik átültetés után az őssejtek elvesztik önfenntartó és ezzel együtt repopulációs képességüket is.

A jelenleg legelfogadottabb és kétségtelenül legátfogóbb elmélet szerint a vérképző (és valószínűleg más szöveti) őssejtek öregedése a tartós in vivo repopulációra képes sejtek "minőségének" az életkor előrehaladtával párhuzamosan bekövetkező folyamatos romlására vezethető vissza. Ha a foetalis májban található, tartós csontvelő repopulációra képes sejtek összességét 100 %-nak tekintjük, ebből mintegy 95 % a jó és 5 % a gyengébb minőségű őssejt. A jó minőségű őssejtek potenciálisan még nagyszámú osztódásra képesek. A gyengébb minőségű őssejtek mitotikus órája (lásd telomera rövidülés) viszont már lejáróban van, így további lehetséges osztódásaik száma korlátozott. A fiatal felnőtt csontvelőben körülbelül tizenötször, az időskoriban pedig ötvenszer akkora az őssejt kompartment, mint a foetális májban. E növekedő kompartment azonban egyre kevesebb jó minőségű őssejtet tartalmaz. Végül a jó minőségű őssejtek elfogynak, és ettől kezdve - megfelelő utánpótlás hiányában - a gyengébb minőségű őssejtkészlet is rohamosan fogyni kezd, és hamarosan bekövetkezik a csontvelő pusztulása. A vérképző őssejtek minősége tehát az egyed biológiai korának egyik fontos meghatározója.

Természetesen minden, a vérképző rendszert súlyosan károsító és nagyfokú csontvelő-regenerációt előidéző hatás vagy beavatkozás - mérgezés, sugárártalom, kemo- és radioterápia, szupraletálisan besugárzott egyedbe történő őssejtátültetés stb. - gyorsítja az öregedési folyamatot. Más szóval krízishelyzet(ek)ben a vérképző őssejtek ún. akcelerált öregedése figyelhető meg. Az őssejtállomány minőségének romlása azonban fiziológiás körülmények között is nyilvánvaló. Jól ismert például, hogy idős korban csökken a szervezet védekező képessége. Ugyancsak az őssejtek öregedésével függhet össze a vérképző rendszerből kiinduló daganatok gyakoriságának növekedése idős emberekben. Amit nem tudunk: vajon mekkora tartalékok vannak a vérképző rendszerben? Hány éves korig biztosíthatná - elvben - a magzati élet során kialakult vérképző őssejt-készlet a folyamatos vérképzést, azaz hány év a vérképző rendszer lehetséges maximális élettartama? Óvatos becslések szerint emberben talán százhússzázötven, egérben pedig két és fél-három év (Anderson, 2001; Vas et al., 2002; Weissman, 2001).

Összefoglalás helyett

Mit profitál(hat) mindebből a gyakorlati orvoslás? A választ három részre kell bontanunk. Egyrészt minden, őssejtekkel foglalkozó fórumon - szóban és írásban - visszatér egy közhely: "új korszak kezdődik a transzplantációs medicinában". Természetesen mint minden közhelyben, ebben is van igazság, de a szöveti őssejtek átültetése - legalábbis a vérképző őssejtek esetében - korántsem újdonság. A csontvelő-transzplantáció több évtizedes múltra visszatekintő, elfogadott terápiás eljárás.

Ugyanakkor pont a vérképző őssejtek átültetése kapcsán szerzett, nemritkán keserű tapasztalatok figyelmeztetnek arra, hogy a többi - kevésbé ismert és jóval nehezebben hozzáférhető - szöveti őssejt transzplantációs célú felhasználása korántsem ígérkezik túl egyszerűnek. Így erre néhány évet (vagy inkább évtizedet) még biztosan várni kell. Pillanatnyilag sokkal reálisabbnak tűnik szövetek és egyszerűbb szervek (protézisek) előállítása (szívbillentyű, ízületek, porckorongok stb.) az őssejtekből in vitro kultúrában. Ez ma a biotechnológiai ipar egyik legígéretesebb területe (ún. tissue engineering).

Az igazi áttörést azonban az jelentené, ha sikerülne "rávenni" a szervezetet, hogy maga javítsa ki a sérüléseit, pótolja a betegség, baleset vagy egyszerűen öregedés következtében elvesztett sejtjeit (body, heal thyself). Ehhez nem kell izolálni, tisztítani és in vitro kultúrában tartani az őssejteket. Nincs szükség nehezen felkutatható donorra és a recipiens immunrendszerének gátlására. Ha egyszer az őssejtek ott vannak minden szövetben, akkor "csak" tudni kell őket - a megfelelő helyen és időben - aktiválni. (Az őssejteket is érintő, öröklött betegségben szenvedőkben ez a módszer természetesen nem alkalmazható.) Azaz meg kell tanulnunk, hogyan irányíthatjuk az őssejtek osztódását és differenciálódát a saját mikrokörnyezetükben in vivo. Ez egy nagyszabású, több évtizedre szóló kutatási program, de az e területen elért legkisebb eredmény is biztosan megéri a szellemi és anyagi ráfordítást. Végezetül annyit jegyzünk még meg, hogy a szöveti őssejtek terápiás felhasználása során nem merülnek fel olyan - mostanában hatalmas viharokat kavaró - etikai és erkölcsi kérdések, mint az embrionális őssejtekkel kapcsolatban.

Kulcsszavak: genetikai promiszkuitás, öregedés, őssejt-niche, szöveti őssejtek, vérképzés

1. ábra * Amit egy szöveti őssejtnek tudnia kell. Az önfenntartáson és differenciálódáson kívül minden szöveti őssejtpopuláció egyensúlyának fenntartásában szerepet játszik a sejtek egy részének szabályozott pusztulása (apoptózis). Az egyedfejlődés korai szakaszában, a magzati élet során, minden őssejt rövidebb-hosszabb vándorutat tesz meg a szervezetben, és legtöbbjük (talán minden szöveti őssejt?) a születés után is megőrzi migrációs képességét. Esetleges transzdifferenciálódásukat a sejtek genomjának "nyitottsága", tehát az általuk megvalósítható genetikai programok sokfélesége teszi lehetővé.

Irodalom

Anderson, David J. (2001). Stem Cells and Pattern Formation in the Nervous System: the Possible Versus the Actual. Neuron. 30, 19-35.

Bianco, Paolo - Robey, P. Gehron (2000): Marrow Stromal Stem Cells. Journal of Clinical Investigation. 105, 1663-1668

Dorshkind, Kenneth (2002): Multilineage Development from Adult Bone Marrow Cells. Nature Immunology. 3, 311-313

Dzierzak, Elaine (2002): Hematopoietic Stem Cells and Their Precursors: Developmental Diversity and Lineage Relationships. Immunological Reviews. 187, 126-138

Graf, Thomas (2002): Differentiation Plasticity of Hematopoietic Cells. Blood. 99, 3089-3101

Hu, Ming - Krause, D. - Greaves, M. - Sharkis, S. - Dexter, M. - Heyworth, C. - Enver, T. (1997): Multilineage Gene Expression Precedes Commitment in the Hemopoietic System. Genes and Development. 11, 774-785

Morrison, S. J. (2001): Stem Cell Potential: Can Anything Make Anything? Current Biology. 11, R7-R9

Orkin, Stuart H. - Zon, Leonard I. (2002): Hematopoiesis and Stem Cells: Plasticity Versus Developmental Heterogeneity. Nature Immunology. 3, 323-328

Tsonis, Panagiotis A. (2000): Regeneration in Vertebrates. Developmental Biology. 221, 273-284

Uher Ferenc - Hajdu Melinda - Vas Virág (2003): Self-Renewal and Differentiation of Hematopoietic Stem Cells: A Molecular Approach. Acta Microbiologica et Immunologica Hungarica. 50, 3-21

Vas Virág - Hajdu, M. - Pálóczi, K. - Uher, F. (2002): Alternative Views of Tissue Stem Cell Plasticity. Haematologia. 32, 175-190

Watt, Fiona M. - Hogan, Brigid L. M. (2000): Out of Eden: Stem Cells and Their Niches. Science. 287, 1427-1430

Weissman, Irvin L. - Anderson, David J. - Gage, Fred (2001): Stem and Progenitor Cells: Origins, Phenotypes, Lineage Commitments, and Transdifferentiation. Annual Review of Cell and Developmental Biology. 17, 387-403