dgci.sote.hu
Immunválasz és genomika
– gondolatok a rendszerszemléletű biológiáról
és az immunológiáról
Falus András
az MTA levelező tagja, tanszékvezető egyetemi tanár
SE Genetikai, Sejt- és Immunbiológiai Intézet
MTA–SE Gyulladásbiológiai és Immungenomikai Kutatócsoport
faland dgci.sote.hu
A 20. század viharos történelmében az immunológia tudománya jelentős mérföldköveket jelölt ki. Emil von Behring (1901) és Robert Koch (1905) a fertőzéssel kapcsolatos Nobel-díjai mellett Ilja Mecsnyikov (1908) már fagocitózisról tartja ünnepi beszédét Stockholmban. 1930-ban Karl Landsteiner a vércsoportok kutatásáért részesül a magas elismerésben. Csak kiemelve néhányukat, Sir Frank Burnet a klónszelekció leírásáért (1960), Baruj Benacerraf (1980) az emberi hisztokompatibilitás hátterének feltárásáért, George Köhler és César Milstein 1984-ben a monoklonális antitest-technológia kidolgozásáért, Tonegava Susumu (1987), Rolf Zinkernagel és Peter Doherty (1996) a kettős felismerés jelenségének leírásáért került a Nobel-díjasok listájára. Avram Hershko munkáját az antigénfeldolgozás biokémiai alapmechanizmusának felfedezéséért már ebben az évszázadban, 2004-ben értékelték Nobel-díjjal.
Az immunológia története igazi sikertörténet, túlmenően a szervezet védekezési mechanizmusának, szabályozásának és immunológiai hátterű betegségeinek megismerésén, az immunológusok a szomatikus génátrendeződés leírásával (lásd Tonegava, Nobel-díj) hatalmas berögződést törtek át. Nevezetesen arról van szó, hogy limfociták esetében megdőlt az a dogma, miszerint a sejtek DNS-szinten egyformák. Az antigénreceptorok kialakulása irreverzibilis DNS-szintű módosítással jár, ennek bizonyítása a biológia egészének is jelentős szemléleti fordulata volt. Sikertörténet a sok kombinatorikus eseményt magába foglaló immunválasz kutatásának új szakasza annak a folyamatnak kapcsán, amit az elképesztő genomikai (immungenomika) és még inkább informatikai („immunomics” ) szárnyalás jellemez. Nagy öröm, hogy az első közös nemzetközi immungenomikai és immunomikai kongresszust Budapesten rendeztük 2006 októberében (www.bcii2006.org).
Mi az immunológia?
Az immunválasz a szervezet egyensúlyának biztosítására szolgáló egyik kiemelt jelentőségű élettani szabályozási rendszer. A sejtek, molekulák szabályozott hálózatából álló immunrendszer kognitív szerepet lát el, felismeri az antigéneket (minden, amire az immunrendszer reagál, antigénnek tekinthető), ekképpen felismeri a környezetet, megkülönbözteti a sajátot a nem sajáttól. Ma egyre jobban azt gondoljuk, hogy az immunrendszer elsősorban a veszélyjelre érzékeny, fő feladata a külső (mikrobák) és a belső (rák) élősködők elleni küzdelem. Ebben a nagyon fontos feladatban a veleszületett (naturális) és az egyedi élet során kialakult (adaptív) immunitás sejtjei, molekulái vesznek részt.
Az immunválasz felismerő készletei
Az immunválasz a szelekció elvén működik. Már eleve (az antigénnel való találkozás előtt) egy hatalmas válaszolókészletet (antitestek, T-limfociták) hoz létre, és a később érkező antigén már ezek közül „válogat”.
Minthogy kb. 10 millió féle, minőségileg eltérő antigént tételezhetünk fel az egyed élete során, és a fentiek értelmében „eleve”, az antigén érkezése előtt rendelkezésre áll az egész válaszkészlet, első közelítésben nagyon nehéz válaszolni arra a kérdésre, hogy miképpen lehetséges néhány tízezer génből (ennyi van az emberi genomban – 25-28 000 gén) minden antigénnel elvileg reagálni képes, tehát legalább tízmillió antigén felismerésére képes antigénreceptort (antitestet, illetve T-sejtreceptort) létrehozni.
A válasz a szomatikus génátrendeződés, az a felismerés, amivel az immunológusok nagy hozzájárulást tettek a korszerű általános biológiai szemlélet kialakulásához. Röviden arról van szó, hogy a limfocitasejtek előalakjai a csontvelőben vagy a csecsemőmirigyben DNS-t specifikus helyeken felismerő, hasító és ligáló enzimek („rekombinázok”) jelenlétében képesek irreverzibilisen átrendeződni. Kiderült, hogy az ellenanyagok és a T-limfociták receptorainak legfajlagosabb szakaszai minigének termékeinek a mozaikja. Ezek a minigének a limfocita előalakokban és az összes többi sejtben a DNS-ben viszonylag távol vannak, és egyenként nem működnek. A limfociták érése során, a csontvelőben és a csecsemőmirigyben az említett rekombinázok működésbe kerülnek, a „mozaikokat” kódoló minigének egymás mellé kerülnek, és aktiválódnak, ennek megfelelően végül fehérjék formálódnak. A kivágott DNS-darabok lebomlanak, ezért irreverzibilis a folyamat. A minigének kombinatív „egymás mellé kerülése” elképesztő méretű repertoárokat biztosít, a néhány száz minigén (és még itt nem részletezendő mechanizmusok) száz- és ezermilliárd nagyságrendű variációt biztosítanak. Hatalmas a redundancia, sokszorosan több felismerő antigénreceptor „várja” az antigéneket, mint amire az antigének becsült száma alapján szükség lenne.
A limfociták „rögös” útja
A csecsemőmirigy a T-sejtek Waterlooja, a bekerült előalakok mintegy 95 %-a elpusztul, mert eleve „alkalmatlan” a leendő feladat ellátására, akár azért, mert nem ismeri fel a fő hisztokompatibilitási antigéneket („felesleges” T-sejtek), vagy éppen azért, mert a saját antigéneket nagyon erősen kötnék (veszélyes T-sejtek). Ezek a sejtek „selyemzsinórt” kapnak, programozott öngyilkosságot követnek el. Így mindössze 5 %-a éli túl a csecsemőmirigy szelekciós folyamatait. A B-limfociták élete sem könnyebb, ők a periférián vannak kitéve a „mellőzöttség” veszélyének.
A limfociták aktiválódása
A „túlélő” limfociták a perifériára kerülnek, és a vér- és nyirokkeringés révén testszerte, a perifériás immunszervekben (nyirokcsomók, lép, bőr stb.) és a keringés során őrjáratszerűen, állandó jelleggel monitorozzák a szervezet antigén környezetét. A T-limfociták többsége az antigéneket feldolgozott formában, kis peptiddarabokat „látva” a fő hisztokompatibilitási molekulákkal együtt ismeri fel, míg a B-sejtek az eredeti, „natív” antigéneket veszik észre. A felismerés sejtszinten (például a T-sejtek és az antigén-bemutató sejtek között) rendkívül bonyolult, sokszoros molekuláris köcsönhatásokat jelent. Ez a molekuláris párbeszéd eredményezi a limfociták aktiválódását, és alkalmasságukat az antigénikus környezet folyamatos letapogatására. Az antigénnel történő aktiválódásban kulcsszerepet játszanak a professzionális antigénbemutató sejtek, az antigén ezeket meglehetősen ősi receptorokon át teszi alkalmassá a peptiddarabkák „prezentálására”, a T-sejtek aktiválására. Az aktiválódott limfociták nagyrészt kikerülnek a keringésből, és a perifériás nyirokszervekben osztódni, majd differenciálódni kezdenek. Az aktiválódó T- sejtek egy jelentős része killer sejtté, az aktiválódott B-sejtek ellenanyagokat termelő plazmasejtekké alakulnak.
A permanens „háború”-terroristák
és kommandósok az immunválaszban
Az immunrendszer folyamatos küzdelemben áll a veszélyes kívülről jövő (mikrobák) és a belülről támadó (vírusok, ráksejtek) élősködőkkel, ez talán az immunrendszer ma ismert legfontosabb feladata. Érdekes ez a csata, nagyon hasonlítanak a két szembeálló csapat (élősködők és az immunválasz komponensei) jellegzetességei. Mindkettőre jellemző a résztvevők magas száma, az állandó mozgás, a folyamatos „edzés” (csak a „legjobb” marad meg) és a kíméletlen végrehajtás. Számos „trükk” ismeretes az élősködők részéről, ezek adnak lehetőséget a tumor, illetve a fertőző mikroba megfigyelés megvalósulására. Szerencsére az immunrendszer is sokféle alternatív eszközt vesz igénybe, tehát igazán ádáz és túlnyomó többségében sikeres a küzdelem.
Kognitív feladatok
a sikeres immunválaszban
Egyre több adat igazolja, hogy az immunrendszer „érzékeli” az antigén (illetve az azt hordozó élősködő) veszélyességét és környezetét. A vészjelzést elsősorban a veleszületett immunitáshoz tartozó mintázatfelismerő receptorcsalád fogja fel, ezek jobb megismerése hozzájárulhat a sikeresebb védőoltások kidolgozásához.
Immungenomika, immuninformatika, immunomika
A genomika korszaka (ideértve a rendszeralapú genetikai és fehérjebiokémiai irányokat) a biológia legnagyobb áttörései közé tartozik. A teljes genomikai adatbázisok hozzáférhetősége, a nanobiotechnológia (microarray, SNP-pontmutáció, teljes genom hibridizáció stb.) elterjedése és a bioinformatika forradalmi fejlődése új világot teremt az immunválaszt vizsgálók számára is. Erre utal az in silico (számítógép előtti) technikák sikere például a vakcinációban vagy akár az allergiás betegek gyógyításában. Ma a korszerű immunológiai kutatás során az elméleti alapkutatással foglalkozó kutató és a klinikus sokféle genomikai, proteomikai eljárást alkalmaz, és a szemléletváltozás miatt napi kapcsolatot tart az informatikusokkal. Ennek során biobankokat, adatbányászást és mesterséges modelleket alkot és molekuláris hálózati útvonal-analízist alkalmaz.
Az immunológia kiemelkedő területe a systems biology-nak, hiszen többek között:
1. az antigénreceptorok repertoárjait kombinatorikus eseménysor (génátrendeződés és szomatikus hipermutáció) hozza létre,
2. az immunsejteken komplex genetikai és jelátviteli utak tanulmányozhatóak,
3. nagyszámú adat keletkezik mérésenként,
4. már ma is nagy betegségadatbázisok (például MHC, vírusok, allergom) léteznek.
Hatalmas fejlődés várható az immunológiai epigenetikában is (például: glikoziláció).
Együttesen ez a fejlődés fog elvezetni az in silico megközelítésű prediktív, az egyed genetikai hátterét értékelő immundiagnosztikához, a személyre szabott immunterápiákhoz (például az „intelligens” antimikrobiális és antitumor-vakcinák előállítása), a jelátviteli genomika és ezzel együtt az immunfarmakogenomika új korszakához. Az eredményalapú, virtuális immunrendszereket is igénybevevő kutatás potenciális gyógyszertargetek sokaságát fogja felszínre hozni az autoimmun, fertőző, gyulladásos, allergiás zavarokban (például biztató immunomikai távlatok látszanak az allergiás deimmunizáció területén, és egyéb klinikai kihívásokkal kapcsolatban is.
Kulcsszavak: immunológia, újrakombinálás, limfociták, immunszelekció, kognitív immunválasz
1. ábra • Az immunválasz szereplői
2. ábra • Az immunomikai kutatás sémája
<-- Vissza a 2007/02 szám tartalomjegyzékére
<-- Vissza a Magyar Tudomány honlapra
[Információk] [Tartalom] [Akaprint Kft.]