Magyar Tudomány, 2008/07 844. o.

Tanulmány



AZ Epesavak szerepe a szervezet fiziko-kémiai védelmében


Bertók Lóránd


az orvostudomány (MTA) doktora, c. egyetemi tanár

Országos „Frédéric Joliot-Curie” Sugárbiológiai és Sugáregészségügyi Kutató Intézet, Budapest

bertok hp . osski . hu


Az epesavak általunk felismert és azóta mások által is megerõsített fontos hatása a szervezet különleges – a bélben érvényesülõ – védelme. A védekezõ rendszerben, az immunológiai mellett, számos más mechanizmus is fontos szerepet játszik. Egyik ezek közül a bélcsatornában kimutatható detergens hatás, mely a májban termelt és a bélüregbe ürített epesavaktól függ. Erre a bakteriális endotoxinok (Gram-negatív baktériumok lipopoliszaharid jellegû sejtfalanyagai) bélbõl történõ „felszívódásának” vizsgálata során derült fény. Közismert ugyanis, hogy az endotoxinok mérgezõ hatásukat kísérleti körülmények között csak akkor tudják kifejteni, és a természetes megbetegedésekhez (például sebészi sokk) többé-kevésbé hasonló kórformákat létrehozni, ha a bélcsatorna megkerülésével juttatjuk azokat a szervezetbe. Az ún. „entero-endotoxémiával” járó kórképekben (például különbözõ sokkállapotok) azonban az endotoxin mindig a bélbõl jut a vérkeringésbe, de ezt nem tudtuk magyarázni. (Bertók, 2004)

Egy amerikai kutatócsoport in vitro vizsgálataiban kimutatta, hogy az endotoxin makromolekulát egy epesavval (nátrium-dezoxikoláttal) kezelve, kisebb molekulasúlyú, már nem mérgezõ „alegységek” keletkeznek. Ez felkeltette a gyanút, hogy az epesavak az élõ szervezetben (bél) is részt vehetnek az endotoxin méregtelenítésében. (Bertók, 1977, 1999)

A bakteriális endotoxin kémiailag lipopoliszacharid makromolekula, amelyben a toxikus hatás a zsírsavakban gazdag lipid részhez kötött. Így arra lehetett gondolni, hogy az endotoxinok élõben (in vivo), a bélcsatornában történõ méregtelenítése az epe, ill. epesavak jelenlétéhez kötött. (Kocsár et al., 1969)

Az egészséges állatnak szondán át a bélcsatornájába juttatott vagy ott természetes körülmények között Gram-negatív baktériumokból felszabaduló endotoxin azért nem okoz tüneteket, mert a bélben állandóan jelen lévõ epesavak detergens hatásuk révén azt a helyszínen „feldarabolják”, nem mérgezõ kisebb részekre hasítják, amelyek a béltartalomban lévõ fehérjékhez kötõdnek, és természetes úton kiürülnek.

Epefisztulával epehiányossá tett patkányokban azonban az endotoxin-felszívódást ki lehetett mutatni, endotoxinsokkot lehetett kiváltani. Bizonyíthatóvá vált, hogy az endotoxin csak epesavhiány esetén tud felszívódni a bélcsatornából. Az így kiváltott endotoxinsokkot azonban epesavas sók szájon keresztüli (szondán át) adásával meg lehetett elõzni. Az epesavaknak ez a hatása egyszerûen fiziko-kémiai, felületaktív, detergens hatás (Bertók, 1977, 1999; Gaffin, 1982; Cahill, 1983).

Az epe szerepének jobb megismerése a régebben csecsemõkben is észlelt, de a kórházi körülmények javulása miatt már csak ritkán elõforduló betegség, az ún. újszülöttkori „entero-endotoxémia” kórfejlõdésének új magyarázatát adhatja.

E kórformának még napjainkban is igen nagy gazdasági jelentõsége van újszülött borjak és malacok esetében. Az újszülöttek egy részében az epetermelés (valószínûleg a májmûködés zavara miatt) vagy az epe vékonybélbe való ürülésének megindulása (valószínûleg a kolecisztokinin – az epehólyagürülést kiváltó peptid – hiánya miatt) nem esik egybe a születés pillanatával, és így egy ideig epehiányos állapot áll fenn. Közben a külvilágból az újszülött bélcsatornájába igen gyorsan bejutó és ott „logaritmikusan” szaporodó Gram-negatív baktériumokból ún. enterotoxinok (nyálkahártya-károsító hatású anyagok) és folyamatos elpusztulásuk során endotoxinok szabadulnak fel, amelyek a természetes detergens – az epe – hiányában valami módon felszívódnak („transzlokálódnak”), és kifejtik káros hatásukat (Kocsár, 1969; Gaffin, 1982; Cahill, 1983).

Az állatkórtan körébõl vett példák összehasonlító kórtani szempontból modellértékûek, mert ismert, hogy a hazai lakosság körében igen nagy az epe-, illetve epehólyaggondokkal küzdõk száma (Bertók, 2002).

Ha megpróbáljuk általános kórtani szinten megfogalmazni a kérdést, akkor azt mondhatjuk, hogy az endotoxinok bélbõl való felszívódásával kapcsolatban sikerült megismernünk a szervezetnek egy eddig ismeretlen védekezõ mechanizmusát, melynek jelentõsége valószínûleg túlmutat a bakteriális endotoxinok elleni védelmen. Ezt a védekezõ mechanizmust neveztük el a szervezet fiziko-kémiai védelmének. A fiziko-kémiai védelem alapja tehát az epesavak detergens hatása. Felmerülhet a kérdés, hogy ez a detergens hatásból adódó védelem csak az entero-endotoxémiák ellen véd-e, vagy más olyan kórképekben is, amelyekben feltételezhetõ az endotoxin káros hatása (Bertók – Chow, 2005).

Kiderült, hogy a kísérleti – az elülsõ bélfodri verõér ideiglenes lezárásával elõidézett –, ún. „bélischaemiás” sokkban az epehiánynak súlyosbító szerepe van. Kimutattuk azt is, hogy ilyen állapotban jelentõsen kevesebb epe termelõdik. Azzal is lehetett ezt bizonyítani, hogy epesavak adásával a kísérleti bélischaemiás sokkot kutyák 60–70 %-ában ki lehetett védeni. Az epesavak védõ hatására utal az az eredmény is, hogy a kísérletesen elõidézett heveny bélelzáródásban, az ún. strangulációs ileuszban – melynek kórfejlõdésében az endotoxin az egyik legfontosabb kórokozó tényezõ – a bél üregébe adott epesav meghosszabbítja az állatok túlélését (Bertók, 2002).

Reményünk lehet arra, hogy megfelelõ epesavkészítmény használata új lehetõségeket fog teremteni emberek esetében az ún. akut hasi katasztrófák és esetleg különbözõ epehiányos állapotok kezelésében is (Bertók, 1999).

Felvetõdik ezek után az a kérdés, hogy az epesavak detergens hatása csak a bakteriális endotoxinok ellen irányul-e. Ismeretes ugyanis Max Theilernek az a megfigyelése, hogy a sárgaláz vírusa és más „athropod borne” vírusok (rendszertanilag jelenleg: Flaviviridae-család) ha majomepével vagy nátrium-dezoxikoláttal hozzák õket össze, inaktiválódnak, míg a gyermekbénulás-, az egéragyvelõ- és szívizomgyulladás-. valamint a Coxsackie-vírusok ennek a kezelésnek ellenállnak. Ez a megfigyelés vált késõbb a vírusrendszerezés egyik fontos szempontjává, melynek alapján a vírusokat két nagy csoportra, nátrium-dezoxikolátra érzékeny („nagy vírusok”) és ellenálló („kis vírusok”) csoportra lehet felosztani. Kiderült az is, hogy csak azok a vírusok érzékenyek, amelyeknek lipoprotein „burokkal” (peplonnal) rendelkeznek. Ezzel szemben a „burok nélküliek” mind ellenállóak (Bertók – Chow, 2005).

Valószínûnek látszik, hogy az idõleges és részleges epesavhiány fontos lehet, például a herpeszfertõzések kialakulásában nagyobb táplálkozási túlterhelések (például lakodalmak, keresztelõk zsíros ételei stb.) után. De az epe-/epesavhiány felismerése jelentõs a pikkelysömör – az egyik legnagyobb jelentõségû bõrbetegség – (mintegy 100 millió embert érint évente) – kórfejlõdésében és kezelésében is, mert az emiatt felszívódó endotoxinok – e betegségre örökletesen hajlamos emberekben – citokinek termelõdését váltják ki a bõrben, és ezáltal jellegzetes gyulladást okoznak. Ez támasztja alá az a tapasztalat, hogy a szokásos gyógykezelés epesavval történõ kiegészítése a heveny pikkelysömörös betegek 95 %-ában rövid idõ alatt jelentõsen és tartósan csökkentette, illetve teljesen megszüntette a pikkelysömörös tüneteket (Gyurcsovics – Bertók, 2000). Ezeket az eredményeinket újabban a bõrgyógyászok kezdik figyelembe venni (Itoh et al., 2007).

Az epesavak jelentõségére hívta fel a figyelmünket az a megfigyelés, hogy kutyákban súlyos járványt okozó, egy ún. „kis vírus” (tehát epesavra nem érzékeny) parvovírus-fertõzés súlyos bélvérzéssel járó heveny szakában észlelt tünetek nagymértékben hasonlítanak a kísérleti endotoxinsokkra. Az elhullott állatok boncolása során pedig minden esetben nagymértékben kitágult, feszülésig telt epehólyagot találtak. A heveny parvovírusos kutyák vérsavójából endotoxint lehetett kimutatni. Mindez arra utal, hogy a parvovírus által létrehozott vékonybél-nyálkahártya-károsodás – többnyire súlyos bélvérzés – miatt valószínûleg nincs kolecisztokinin-termelés, aminek hiányában az epehólyag nem ürül. Így a bélben részleges epesavhiány alakul ki, ami lehetõvé teszi, hogy az endotoxin bontatlan, mérgezõ formában kerüljön a vérkeringésbe. A beteg kutyák elhullását tehát valószínûleg endotoxinsokk okozza (Szaniszló – Bertók, 1990).

Az is kiderült, hogy az epefisztulával epehiányossá tett patkányok jelentõsen hamarabb hullanak el sugárbetegségben, mint a csak besugárzott vagy csak álmûtött és besugárzott állatok. Az epesavhiány tehát meggyorsítja az endotoxémia kialakulását (Bertók Jr. et al., 1992).

Megállapítható tehát, hogy az epesavak detergens hatásán alapuló fiziko-kémiai védelemben a szervezetnek olyan általános védekezõ mechanizmusát ismertük meg, amely nem korlátozódik a bakteriális endotoxinokra, hanem kiterjed mindazokra az „ágensekre” (például egyes vírusokra is), amelyeknek a felületén lipoprotein vagy lipoid szerkezete van. A szervezet eddigi ismert védekezési mechanizmusai mellé tehát felsorakoztathatjuk a szervezet fiziko-kémiai védekezõ rendszerét is, amelynek letéteményesei a májban termelõdõ és a bél–máj körforgalomban részt vevõ epesavak. Lévén az epesavak a koleszterinanyagcsere legjelentõsebb, újra felhasználásra kerülõ, meghatározó mennyiségû végtermékei, amelyek az összes, de viszonylag igen kis mennyiségû szteroid hormon (mellékvesekéreg és nemi hormonok) termelõdésére hatással vannak, nem zárható ki, hogy több ún. endokrin/szaporodásbiológiai kórkép kialakulásában is fontos és eddig fel nem tárt szerepet játszhatnak (Bertók, 2002).


Ún. bélfertõzések

Sebészi/szeptikus sokk

Bélischaemiás sokk

Leszorításos sokk (tourniquet)

Sugárbetegség/bél tünetegyüttes

Égési sokk

Máj–vese tünetegyüttes

Herpeszvírus-fertõzések

Pikkelysömör

Érelmeszesedés?

Endokrin kórképek?


1. táblázat • Az epe és az endotoxinok bizonyított, illetve feltételezhetõ szerepe egyes kórformákban


Az epesavak fontosságának felismerése az endotoxinok elleni védelemben felvetette azt a kérdést is, vajon különféle fajok endotoxin-érzékenységében, illetve ellenálló voltában nincs-e szerepe epeösszetételük különbözõségének. Eddigi vizsgálataink során megállapítottuk ugyanis, hogy igen nagy mértékben különbözik egymástól az érzékeny (például ember, szarvasmarha, tengerimalac) és az ellenálló fajok (például madár, hal) epéjének epesav-összetétele. Itt érdemes utalnunk arra a furcsa párhuzamosságra, amely az egyes fajok endotoxin- és sugárérzékenysége között figyelhetõ meg. Talán az epesavak egyedfejlõdéshez kötött megjelenésével magyarázható az a tény is, hogy a csirkeembrió csak tizenegy napos koráig érzékeny az endotoxinra, ugyanis ekkor indul be a máj epesavtermelése. Valószínûnek látszik, hogy az epesavak nemcsak a bélben, hanem a májban is fontos tényezõi lehetnek a bakteriális endotoxinok méregtelenítésének (Bertók, 2002).

Feltételezhetõ, hogy az epetermelési vagy -ürülési zavarnak, illetve az emiatt kialakuló, legtöbbször csak igen kisfokú endotoxin-felszívódásnak jelentõsége lehet az érelmeszesedés kórfejlõdésében is. Koleszterinnel etetett nyulakban kimutatták ugyanis, hogy endotoxinnal nagymértékben fokozni lehet az érelmeszesedést. Így elképzelhetõ, hogy valami ok (kolecisztokinin-hiány, következményes epeürülési zavar vagy májkárosodás okozta epesavtermelési zavar) miatt részleges vagy idõszakos epesavhiány alakul ki, úgy az endotoxin kisebb, még nem hatásos mennyisége a keringésbe kerülhet. Ez ott ismert kapcsolódási folyamatok (endotoxinkötõ fehérje és CD14 endotoxin-receptor) után az érfalba furakodott ún. helyhezkötött (fixált) falósejtekben citokinek és egyéb közvetítõ anyag termelését váltja ki. Ezek kiválasztódva, magasabb koleszterinszint mellett, töltésviszonyaik különbözõsége miatt elindítói lehetnek az ún. plakkok kialakulásának. Így tulajdonképpen elképzelhetõ, hogy az epetermelés és ürülés fiatal kortól való ellenõrzése és rendben tartása jelentõsen csökkenthetné a késõbbi érelmeszesedést és az ennek következtében kialakuló súlyos megbetegedések gyakoriságát (Bertók – Chow, 2005).

Megállapítható, hogy az epesavak, illetve az endotoxinok sokkal több kórtani folyamatban szerepel(het)nek, mint azt régebben gondoltuk.


Kulcsszavak: endotoxin, epesav, kolecisztokinin, vírusok felosztása, sokk, pikkelysömör

Irodalom

Bertók Lóránd (1977): Physico-chemical Defence of Vertebrate Organisms: The Role of Bile Acids in Defense Against Bacterial Endotoxins. Perspectives in Biology and Medicine. 21, 70–76.

Bertók Lóránd (1999): Epesavak és endotoxinok: a szervezet fiziko-kémiai védelme. Orvosi Hetilap. 140, 3–8.

Bertók Lóránd (2002): Természetes ellenállóképesség: epesavak és endotoxinok szerepe. 2. kiadás. Scientia, Budapest

Bertók Lóránd (2004): Az endotoxinok szerepe a természetes immunitásban. Magyar Tudomány. 10, 1130–1140.

Bertók Lóránd, Jr. – Sztanyik B. László – Bertók Lóránd (1992): Possible Role of Bile Deficiency in the Development of Intestinal Syndrome if Acute Radiation Disease. Acta Physiologica Hungarica. 79, 29–32.

Bertók Lóránd – Chow, Donna (szerk.) (2005): Natural Immunity. (NeuroImmune Biology. Vol. 5) Elsevier, Amsterdam

Cahill, C. Joseph (1983): Prevention of Postoperative Renal Failure in Patients with Obstructive Jaundice – The Role of Bile Salt. British Journal of Surgery. 70, 590–595.

Gaffin, Stephen L. (1982): Control of Septic Shock – Present Day Concept. South African Journal of Hospital Medicine. 40, 118–124.

Gyurcsovics Klára – Bertók Lóránd (2000): Epesavak és endotoxinok szerepe a pikkelysömör kórfejlõdésében és kezelésében. Orvosi Hetilap. 141, 915–917.

Itoh, Susumu – Kono, M. et al. (2007): Psoriasis Treated with Ursodeoxycholic Acid: Three Case Reports. Clinical & Experimental Dermatology. 32, 398–400.

Kocsár László – Bertók Lóránd – Várterész Vilmos (1969): Effect of Bile Acids on the Intestinal Absorbtion of Endotoxin in Rats. Journal of Bacteriology. 100, 220–223.

Szaniszló Ferenc – Bertók Lóránd (1990): Endotoxaemia kimutatása a kutyák túl heveny parvovírusos vékonybél-gyulladásában. Magyar Állatorvosok Lapja. 45, 109–112.


<-- Vissza a 2008/07 szám tartalomjegyzékére


<-- Vissza a Magyar Tudomány honlapra


[Információk] [Tartalom] [Akaprint Kft.]