Magyar Tudomány, 2008/05 576. o.

Tanulmány



A metabolikus szindróma

és a 2-es típusú diabétesz

rosszindulatú daganatra

hajlamosító állapotai


Halmos Tamás


az orvostudomány doktora, Szeretet Kórház

Metabolikus és Diabétesz Ambulancia

fishwash t-online . hu


Suba Ilona

fõorvos

Fõvárosi X. Kerületi Egészségház

suba koranyi . hu



Bevezetés


A rosszindulatú daganatos megbetegedések világszerte az egyik vezetõ haláloki tényezõvé léptek elõ. A daganatképzõdés multikauzális, és ezeknek az okoknak a kutatása napjainkban is intenzíven folyik. Az utóbbi években fordult a figyelem a karcinogenezis és bizonyos kórossá vált metabolikus folyamatok összefüggéseire. Így került górcsõ alá lehetséges kóroki tényezõként a 2-es típusú cukorbetegség, és ennek „elõszobája” a metabolikus szindróma új aspektusa.

A cukorbetegség ún. 2-es típusa (T2DM) a cukorbeteg-populáció mintegy 90 %-át teszi ki. Ez a diabéteszfajta elsõsorban – bár nem kizárólag – a középkorú, illetve idõs emberek betegsége. Kialakulásában mind az inzulin hatékonyságának zavara, mind a hasnyálmirigy inzulint termelõ, ún. béta-sejtjeinek pusztulása szerepet játszik. Ezzel szemben az 1-es típusú cukorbetegség oka a béta-sejtek teljes mértékû gyors pusztulása, ún. autoimmun folyamat következtében. Ez azt jelenti, hogy a szervezet „téves felismerés” miatt elpusztítja a saját inzulint termelõ sejtjeit. Az ilyen betegek szervezetébõl tehát az inzulin teljesen hiányzik. A cukorbetegség gyakorisága ma hazánkban becslések szerint 5 % körül van, de ehhez – amerikai vizsgálatok szerint – még körülbelül ugyanennyi fel nem ismert diabéteszes beteget is hozzá kell számítani (tehát ez nálunk további 5 %, azaz összesen kb. 1 millió lakosról beszélünk).

A T2DM genetikailag erõsen determinált, bár a hibás gén(eke)t még nem ismerjük. A betegség kialakulásában azonban meghatározó szerepet játszik a mozgásszegény életmód, a kalória- és zsírdús táplálkozás, a finomított cukrok túlzott fogyasztása, és mindezek következménye, az elhízás. Az ilyen betegek várható száma 2030-ra meghaladhatja a 300 milliót. A járványszerû elterjedésnek a környezeti „ártó” tényezõk, de elsõsorban az elhízás az oka. Ez a jelenség világszerte komoly népegészségügyi problémát jelent (Halmos, 2001).

Amikor a T2DM prevalenciájáról beszélünk, nem hagyható figyelmen kívül a metabolikus szindróma (MS) húsz évvel ezelõtt ismertetett koncepciója, mely új megvilágításba helyezte mind a T2DM-et, mind az ehhez társuló zsíranyagcsere-zavart, és számos, a szindróma részeit képezõ szív- és érrendszeri elváltozást. A szindróma elmélete kauzális egységbe foglalt, látszólag szerteágazó kóros tüneteket, és ezek közös molekulárbiológiai alapjául a szervezet inzulin iránti csökkent érzékenységét, az inzulinrezisztenciát (IR) és a kompenzatorikus hiperinzulinémiát (HI) tartotta. A tünetegyüttes közegészségügyi jelentõsége abban rejlik, hogy halmozott kockázatot jelent halálos szív- és érrendszeri betegségekre, mint a szívinfarktus és stroke. Az MS egyben a T2DM „elõszobája” is, mivel a szindróma reprezentánsainak mintegy 80 %-a cukorbeteggé válik (Halmos et al., 2005).

Az MS pontos elterjedését nehéz felmérni, mert a szindróma kritériumai az egyes szakmai társaságok szerint némileg eltérnek. A Nemzetközi Diabétesz Társaság (IDF) kritériumrendszere alapján elõfordulási aránya a fejlett országokban – így hazánkban is – mintegy 20-25 %-ra becsülhetõ, de az egyes etnikumok között jelentõs különbségek vannak. A MS és a T2DM hazai elterjedése nagymértékben felelõs a gyakori kardiovaszkuláris (szív- és érrendszeri) halálozásért.

A szindrómához az elmúlt évtizedek során újabb és újabb kóros tényezõket soroltak, így például jelenleg mind a szindróma, mind a T2DM, mind pedig a különbözõ kardiovaszkuláris betegségek esetében kiemelkedõ oki szerepet tulajdonítanak gyulladásos folyamatoknak. Az ma már bizonyos, hogy a MS meghatározó jegyeit viselõ egyének nagy számban élnek köztünk, és elõállapotát hordozzák az említett fatális kórformáknak.


A kórosan megváltozott anyagcsere-állapot

további következményei


Az MS tehát fontos korai állomás a cukorbetegséghez, szívinfarktushoz és a stroke-hoz vezetõ úton, de újabban egy további fontos összefüggés is körvonalazódik, mely szerint az MS, és a T2DM fokozottan hajlamosít különbözõ szerveket érintõ rosszindulatú folyamatokra. Számos daganatféleség kialakulásában tulajdonítanak kóroki szerepet e két kóros állapotnak. Az irodalom áttekintése alapján a következõ kérdésekre keressük a választ:

1. Kimutatható-e statisztikai összefüggés a T2DM, az MS, az inzulinrezisztencia (IR), valamint a karcinómák kialakulása között?

Közel 65 ezer svéd egyénen végzett megfigyelés azt mutatta, hogy az emelkedett éhomi vércukorszint valamennyi vizsgált tumorfajtával összefüggést mutatott, némileg eltérõen férfiakban és nõkben. Hasonló következtetésre jutottak dél-koreai szerzõk, akik közel 54 ezer egyénen végzett megfigyeléseik során elemezték a daganatos betegségben meghaltak éhomi vércukorértékeit. Azt találták, hogy azok között, akiknek éhomi vércukorszintje kórosan magas (> 6, 9 mmol/l) volt, egyes tápcsatornai daganatok szignifikánsan gyakrabban fordultak elõ, mint az egészséges kontrollcsoportban

Japán szerzõk 2007-ben összehasonlítottak frissen kórismézett daganatos férfiakat és nõket, 12 ezer embert, közel 48 ezer daganatmentes kontrollszeméllyel. Azt találták, hogy a T2DM fokozottan hajlamosít különbözõ karcinómaféleségek kialakulására. Így férfiakban kifejezett összefüggést találtak a hasnyálmirigy-daganat és a 2TDM, míg nõkben a gyomor-, a méhüregi, a vastag- és végbélrák, valamint a cukorbetegség elõfordulása között. Az USA-ban tizenkilenc éve vizsgálják az orvosok egészségi állapotát. A Physicians Health Studyban közel 370 ezer orvos közül az átlagos tizenegy éves megfigyelési idõ során 494-nek alakult ki vastagbél-/végbélrákja. Hajlamosító tényezõnek az elhízás és a cukorbetegség bizonyult. Hazai szerzõk, Suba Zsuzsanna és munkatársai a szájüregi és nyálmirigydaganatok, valamint a cukorbetegség és az MS közötti összefüggést vizsgálták. Kifejezett kapcsolatot találtak e daganatok gyakorisága és a szénhidrát anyagcsere zavarai között. Egyéb hajlamosító tényezõk, mint a dohányzás, alkoholfogyasztás mellett a magasabb éhomi vércukorszint, a kóros cukoranyagcsere-reguláció jelentõsen fokozta a daganatok kialakulásának valószínûségét. A szerzõk felhívják a figyelmet a szájüregi rákok, és a nyálmirigy daganatainak gyors terjedésére. Ez egybeesik a T2DM rohamos szaporodásával. Ezek az epidemiológiai adatok is némi összefüggést sejtetnek (Suba, 2007).

Sok más tanulmány is megerõsítette a különbözõ szervek karcinómái és a MS, illetve cukorbetegség közötti kauzális kapcsolatot. A válasz tehát az epidemiológiai adatok alapján egyértelmû, mind az MS, mind a T2DM fokozottan hajlamosít daganatképzõdésre.

2. Mely tumorfajtákkal kapcsolatban

találtak statisztikai összefüggést?

Az egyes tumorfajták gyakorisága a két nemben eltérõnek mutatkozott. Férfiakban legtöbb közlemény a vastag- és végbélrák, valamint a T2DM és az MS közötti összefüggést igazolta. A daganatos és cukoranyagcsere-zavarban szenvedõ betegekre egyúttal a hasi elhízás is jellemzõ volt (Jing et al., 2004). Hasonló eredményekre jutottak dél-koreai kutatók 2005-ben, akik szintén szignifikáns összefüggést találtak a cukorbetegség és a bélrák gyakorisága között.

Egy Ann-Arbor-i (Michigan) kutatócsoport az MS jegyeit hordozó afroamerikai férfiakat vizsgált. Megállapította, hogy a MS – elsõsorban a hasi elhízás – és a magas vérnyomás szoros kapcsolatban van a prosztatakarcinómával, ami ebben az etnikumban különösen gyakori. Érdekes, hogy ebben a betegcsoportban a T2DM nem mutatott összefüggést a daganatgyakorisággal.

Összevetették a bélrákos betegek túlélési idejét cukorbetegek és nem cukorbetegek között. 3759 elõrehaladott stádiumban levõ daganatos beteg ötéves túlélését vizsgálták. Közöttük 287 volt diabéteszes. Kiderült, hogy a cukorbeteg és daganatos egyének túlélési ideje szignifikánsan rövidebb volt, mint azoké, akik nem voltak cukorbetegek.

Hana Algül és munkatársai (2007), valamint T. Fujii és munkatársai (2007) tanulmányaiban férfiakban gyakori volt a hasnyálmirigy daganata, mely a legrosszabb indulatú daganatféleségek közé tartozik. Cukorbetegek között ezek a daganatok különbözõ statisztikai adatok szerint 20-100 %-kal gyakoribbak, mint anyagcsere-egészségesek között.

Az elsõdleges májrák a nyugati világban ritka, de a regisztrált esetek között a diabétesz gyakorisága 2–4-szeresnek mutatkozott.

Nõkben a vezetõ daganatos betegség az emlõ karcinómája. Emlõrákos betegek között a cukorbetegség elõfordulási gyakorisága 25 %-osnak mutatkozott, míg a diabétesz elõfordulási aránya a populációban 5 % körül van. A méhnyak-, illetve a méhüregi rák, szintén gyakori daganatféleség. Az ilyen betegek között is 20-60 %-kal gyakoribb a diabétesz-, az MS, mint a tumormentes populációban.Ritkább daganat a veserák, illetve a bõr rosszindulatú betegsége, a melanoma. Ezekben az állapotokban is gyakoribbnak mutatkozott a cukorbetegség.

3. Milyen kórfolyamatok vezethetnek

MS-ben, illetve T2DM-ben

daganatképzõdéshez?

Elhízás • Az MS komponensei között fontos szerepet kap valamennyi kritériumrendszer között a hasra terjedõ, férfias, almaformájú, zsigeri, hasi elhízás. Ezen elhízásra nem elsõsorban a testtömegindex (body mass index, BMI – testsúly/m2) jellemzõ, hanem inkább a jellegzetes hasi elhízásra utaló derék/csípõ hányados, de a derékbõség cm-ben mért értéke önmagában is diagnosztikus értékû (legutóbb az IDF férfiakban 94, nõkben 88 cm-ben jelölte ki a normális felsõ határát). A hasi zsírszövetben olyan fehérjetermészetû anyagok, gyûjtõnéven citokinek termelõdnek, melyek a gyulladásos folyamat jelzõi, markerei, sõt maguk is részt vesznek ezekben a folyamatokban, és elõsegítik a tumorok növekedését. Számos daganatféleség, elsõsorban az emlõtumorok, a vastag- és végbéldaganatok esetében a túlsúly és a hasi elhízás daganatképzõdésre hajlamosító tényezõ.

Linda Vona-Davis és munkatársai (2007) is hasonló következtetésekhez jutottak emlõdaganatok esetében. Kauzális összefüggést találtak hasi elhízás és mammakarcinóma prevalenciája között. A szerzõk is úgy vélik, hogy ennek hátterében a hasi zsírszövetben termelõdõ fehérjetermészetû gyulladást keltõ anyagoknak, gyûjtõnéven citokineknek, elsõsorban a leptin nevû hormonnak lehet kóroki szerepe. Ugyanezek az anyagok az IR kialakulásában is szerepet játszanak.

Prosztatatumorok esetében az elhízás kóroktani szerepe ellentmondásos, de adatok vannak arra vonatkozóan, hogy elhízásban a prosztataspecifikus antigén (PSA) vérszintje gyorsabban növekszik, és a szövettani kép a prosztata daganataiban sokkal agresszívebb, gyorsabb progresszióra utal. Hazai szerzõk legutóbb összefoglalták az elhízás kóroktani szerepét a vastag-, végbélrákok kialakulásában. Õk is elsõsorban a gyulladásnak, az emelkedett vércukorszintnek, HI-nak, illetve az inzulinszerû anyagoknak tulajdonítanak meghatározó szerepet (Hagymási – Tulassay, 2007). Az elhízás fogalmának újabb megközelítését ismerteti Stephen Schneider.

Megjegyezzük, hogy még olyan látszólag egyértelmû állapot, mint az elhízás is különbözõképpen értelmezhetõ. Zachary T. Bloomgarden idézi Schneidert New Jerseybõl, aki felveti a MONW fogalmát (metabolically obese normal body weight – metabolikusan túlsúlyos, normális testsúlyú). Ezek az egyének, akiknek testsúlya maximum 10 %-kal haladja meg a normális érték IR/HI jellemzõit mutatják, viszonylag fiatal korban válnak cukorbeteggé, kapnak szívinfarktust, stroke-ot. Ezek gyakran T2DM-es betegek leszármazottai. Ilyen esetekben tehát egyéb paramétereket is be kellene vonni az elhízás diagnózisába, mint a zsírsejtek nagyságát, a HI-t, terhelõ családi adatokat stb. Nagyszámú ilyen egyén sorolható a veszélyeztetettek közé, nemcsak diabétesz, fatális kardiovaszkuláris betegségek, hanem feltehetõen daganatképzõdés szempontjából is. Mindezen adatok figyelembevétele a hatásosabb megelõzéshez is hozzájárulhat.

Hiperglikémia (magas vércukorszint) • Bizonyítottnak látszik, hogy mind T2DM-ben, mind MS-ben a fokozott tumorhajlam a hiperglikémiára vezethetõ vissza. A volt NDK-ban, Greifswaldban mûködõ diabéteszközpont kutatói a közelmúltban állatkísérletes veserák esetében patkányokon bizonyították, hogy tartósan magas vércukorszint olyan kóros növekedési faktorokat aktivál, melyek elindítják a veseráksejtek képzõdését. Eredményeiket szövettani képekkel igazolták (Dombrowski et al., 2007). Ha kísérleti állataiknak vércukorcsökkentõ kezelést adtak, a rákkeltõ hajlam szignifikánsan csökkent. Emberben hasonló eredmények ismeretesek, nevezetesen vércukorcsökkentõ beavatkozások csökkentik a veserák kialakulásának kockázatát. A hiperglikémia tumorkeltõ hatása bonyolult biokémiai hatásokon alapul, elsõsorban a fokozott sejtburjánzás és a sejtek, szövetek „átépülése” (remodelling) kedvez a kóros sejtek képzõdésének és gyors terjedésének.

Inzulinrezisztencia (IR), hiperinzulinémia (HI) • Mind MS-ben, mind a korai T2DM-ben jelentõs IR van jelen, a szervezet ilyenkor kompenzációképpen a szokásosnál több inzulint juttat a keringésbe, hogy a vércukorszintet normalizálja. Azonban az inzulin nemcsak vércukorcsökkentõ, hanem egyéb, fehérjefelépítõ, sejtburjánzást okozó hatásokkal is rendelkezik. Ezek a hatások az inzulin elõanyagával, a proinzulinnal összefüggésben sokkal kifejezettebbek. Ismeretes viszont az a tény, hogy a diabétesz korai periódusában, így az MS-ben a proinzulin/inzulin arány a proinzulin javára jelentõsen eltolódhat. Lehetséges tehát, hogy a felszaporodott proinzulin (is) felelõs a fokozott tumorképzõdésért. Jing Ma munkatársai a Harvard Egyetemrõl részletes tanulmányban vizsgálták az IR-t és HI-t bélrákban szenvedõ 176 egyénben, 14 916 daganatmentes kontrollegyénnel szemben. A HI mércéjéül a C-peptid-fehérje szérumszintjét vizsgálták. (A C-peptid az inzulinszintézis folyamán a proinzulin hasadásakor az inzulinnal egyenlõ mennyiségben keletkezik. Vérszintje jól mérhetõ, és arányos a termelõdött inzulin mennyiségével.) A C-peptid-koncentráció szignifikánsan magasabb volt a bélrákos egyénekben, mint a kontrollszemélyekben. Ez a tény egyrészt a jelen lévõ IR-re utal, másrészt felveti azt a lehetõséget, hogy a tumorképzõdésben az IR/HI-nek kóroki szerepe lehet (Ma et al., 2004).

A HI- és egyes malignus tumorok kialakulása közötti összefüggést egy másik oldalról is megközelítjük. Pár évtizede vált ismertté, hogy egyes rosszindulatú daganatok, leggyakrabban a mellhártya daganatai, olyan alacsony vércukorszintet okoznak (hipoglikémia), ami eszméletvesztéses görcsrohamokat képes kiváltani. Hosszas kutatás után kiderült, hogy ezekben az esetekben a daganat inzulinszerûen ható hormont termel extrém mennyiségben, melyet késõbb IGF-1-ként (Insulin-like Growth Factor – inzulinszerû növekedési faktor) azonosítottak. Ez a fehérjetermészetû anyag szerkezetében nagyon hasonlít a proinzulinhoz, de távolabbi „rokona” az inzulinnak is. Az IGF-vércukorszint csökkentõ hatása ugyan sokkal gyengébb, mint az inzulinnak, de bizonyos tumoros esetekben extrém mennyiségben termelõdik, amely már súlyos hipoglikémiát okoz. Az agy energiaellátásának súlyos zavara (cukorhiány) eszméletvesztést és izomgörcsöket okoz. Ezek az ún. tumor okozta hipoglikémiák ritkák, e példával csak arra szerettünk volna rávilágítani, hogy egyes daganatok és az inzulin- (-szerû hormon) hatás között kétirányú kapcsolat is fennállhat.

Érdekes észlelés, hogy a bélrákok gyakoribb elõfordulása elsõsorban a frissen kórismézett T2DM-esetekben gyakoribb, hosszabban fennálló diabétesz esetén ez már nem igazolható. Ennek oka lehet, hogy a régóta fennálló cukorbetegségben már csökkent az inzulinszint, mert a béta-sejtek kimerülnek. Ez az adat tehát a HI (hiperproinzulinémia?) tumorkeltõ hatása mellett szól.

Az IR és egyes malignus tumorok közötti kapcsolat volt a III. Inzulin Rezisztencia Világkongresszus egyik fõ témája 2005-ben San Franciscóban. E konferencián Pamela Goodwin rámutatott, hogy az általánosan elfogadott tumorkeltõ tényezõk, mint az elhízás, a tartósan magas vércukorszint, a dietetikai hibák mellett az IR-ben bizonyos életfontos enzimek (tyrozin-kinaze) aktiválódnak, és ezáltal serkentik az inzulin, az inzulinszerû növekedési faktorok termelését, melyek elõsegítik a malignus sejtek burjánzását. (E sejtek lappangó formában mindenkiben és mindenütt jelen vannak!) Az inzulin és az IGF-hormon specifikus receptorok útján kapcsolódik a sejtek felszínéhez. Ilyen receptorok jelen vannak a belekben, az emlõben, de más szervekben is. Ha ezek a hormonok például az emlõ receptoraihoz kötõdnek, ott, bizonyos feltételek mellett, képesek elindítani a sejtburjánzást (receptor = olyan sejtfelszíni szerkezet, amely leginkább a kulcslyukhoz hasonlítható). A kulcs a megfelelõ hormon, például az IGF, amely beilleszkedik a megfelelõ kulcslyukba. A receptor specifikus, azaz bizonyos hormon csak a neki megfelelõ kulcslyukba tud illeszkedni. A beilleszkedés után a kulcs „elfordul”, megindulnak a sejten belüli biokémiai folyamatok, példánkban elindulhat a rosszindulatú sejtek kóros burjánzása. A folyamatok persze sokkal bonyolultabbak, az egyes receptoroknak eltérõ alcsoportjai is vannak. Az egyik „alcsoport” receptorhoz történõ csatlakozása nem engedi a másik hasonló hormon illeszkedését, az tovább marad a keringésben, és ott fejtheti ki például sejtburjánzást serkentõ hatását.

Anne McTierman Seattle-bõl ezen a konferencián azt a kijelentést tette, hogy „ha egy cukorbetegnek vastagbélrákja keletkezik, az nem lehet pusztán véletlen”. Ugyanõ hangsúlyozta, hogy a gyakori méhnyálkahártya-daganatok esetében az elhízás és bizonyos hormonális eltérések mellett az IR is fontos szerepet kap. Nagyon érdekes az a megfigyelés, hogy az inzulinrezisztenciát gátló, elterjedt vércukorcsökkentõ gyógyszer, a metformin 15 %-kal csökkentette a karcinóma kialakulásának kockázatát. Ezen a konferencián mások hangsúlyozták, hogy bélrákban szenvedõ cukorbetegek prognózisa lényegesen rosszabb volt, mint a nem cukorbetegeké. Ezt a tényt a kemoterápiás kezelések eredményei is igazolták. Mások beszámoltak arról, hogy azoknak az emlõrákos egyéneknek, akiknek éhomi szérum inzulinszintjük a „magas normális” tartományban volt, kétszer olyan esélyük volt visszaesésre, mint a normális inzulinértékekkel rendelkezõknek (Bloomgarden, 2006).

Általánosan elfogadottá vált, hogy a magas szérum inzulinkoncentráció gátolja az IGF-et kötõ fehérjék termelését, ezáltal az IGF vérszintje jelentõsen megszaporodik, ami pedig a daganat növekedésének kedvez.

Számos kísérletes és klinikai bizonyíték szól tehát az IR és a HI karcinogén hatása mellett. A feltételezett mechanizmusok bonyolultak, nem is teljesen tisztázottak, de a kauzális kapcsolat valószínûségét egyre több adat támasztja alá.

Gyulladásos kórfolyamat • A gyulladás (inflammáció) a legújabb felfogás szerint számos kóros folyamatban meghatározó szerepet játszik. Így kiderült, hogy szívinfarktusban, de T2DM-ben, MS-ben is megszaporodnak a vérben a gyulladásra jellemzõ „markerek”. Természetesen ilyenkor nem a hagyományos gyulladásra, például tályogra, tüdõgyulladásra kell gondolni. A szakmai nyelv ezekre a folyamatokra az „alacsony fokozatú” (low-grade) jelzõt találta ki. A daganatok kifejlõdése is hasonló gyulladásos folyamat következményének tûnik. Számos ilyen marker vérszintje szaporodik meg daganatos betegségekben, de ezek nemcsak jelzõi a folyamat progressziójának, de számosan maguk is aktívan részt vesznek a processzusban, bonyolult biokémiai folyamatok gátlása vagy épp serkentése útján.

A szív- és érrendszeri betegségekben, illetve diabéteszben a gyulladásos jelenségek egyaránt jelen vannak. Lehetséges, hogy a daganatos folyamatokban is kimutatható inflammációs jelenségek a fenti betegségek egyik közös kórokát bizonyítják? (1. ábra).

Egyéb lehetséges biokémiai folyamatok szerepe • A tartósan magas vércukorszint átépíti a szövetek és sejtek egy részét (remodeling). Jellegzetes glikoprotein- (szénhidrát-fehérje) kötések alakulnak ki. Ezek az átépülések például az erek mûködését is kedvezõtlenül befolyásolják, mert merevebbekké válnak, rugalmasságukat elvesztik. Ha azt a receptort, amelyik ezeket a glikoprotein-molekulákat megköti, bénítják, a tumor (például vastagbéldaganat) növekedését meg lehetett akadályozni.

Bizonyos anyagcserére ható fontos enzimek serkentik a tumor vérellátását és növekedését, gátlásuk csökkentheti a terjedését.

Kiderült, hogy mind a T2DM, mind az IR csökkent sejtes immunitással jár, azaz a szövetek, sejtek kevéssé védettek különféle behatásoktól, így a daganatképzõdéstõl is.

Japán szerzõk egy Thioredoxin nevû, sokféle funkciót végzõ, hatásos antioxidánst vizsgáltak a daganatképzõdés aspektusából. Ez a molekula az oxidatív stressz jó markerének bizonyult, így például MS-ben növekszik a szérumszintje. Bár fontos szerepet játszhat a daganatképzõdésben és progresszióban, klinikai jelentõsége még nem tisztázott.

Sok szerzõ írt le növekedett szérum ösztrogén- (nõi hormon) szintet, emlõrákkal, de vastagbélrákkal összefüggésben is. Úgy tûnik, ez a hormonális változás egyúttal a gyulladásos markerekkel párhuzamosan is változik.


Vannak-e etnikai és nembeli különbségek?


Pontos epidemiológiai adatok egyelõre nem ismeretesek. Bizonyos reprezentatív vizsgálatok eltérõ elõfordulási arányokat találtak a daganatprevalencia tekintetében férfiak és nõk között. Egyesek azt találták, hogy az afroamerikai nõk mellrákja rosszabb prognózisú, és inkább hajlamos áttétképzõdésre, mint az ugyanott élõ fehéreké.

Kétséges, hogy milyen – etnikai – jelentõsége van annak a ténynek, hogy az idevágó nagyszámú dolgozat jelentõs hányada Délkelet-Ázsiából, Koreából, illetve Japánból származik.

Jelenleg nehéz megítélni a feltételezett etnikai különbségeket, mert hiányoznak a pontos prevalenciaadatok.


Jelenthetnek-e a talált összefüggések új utat

a tumorok kezelésében? (megelõzésében?)


Ismeretes, hogy mind az elhízással járó MS-ben, mind a hasonlóan gyakori testsúlytöbblettel járó T2DM-ben a nem gyógyszeres kezelés alapja kalóriamegszorítás és a rendszeres testmozgás. Hasonlóan hangsúlyozzák ezek jótékony hatását a daganatok kezelésében is. Kalóriamegszorítás kísérleti állatokban gátolta a sejtburjánzást, a daganatnövekedést. Állatkísérletben a testmozgás jelentõsen gátolta emlõrák progresszióját. Hasonló kedvezõ eredményt láttak 173 50-75 éves túlsúlyos emlõrákos nõbeteg esetében is kalóriamegszorításra és fokozott fizikai aktivitás végzésére.

Az elméleti összefüggések értelmében számos antidiabetikummal végeztek megfigyeléseket daganatos betegeken. Legkedvezõbb eredményeket a metformintól látták, elsõsorban colon (vastagbél), illetve emlõrák eseteiben. Hasonlóan kedvezõ eredményt értek el thiazolidinedionok alkalmazásával. Ezek az újabban bevezetett antidiabetikumok inzulin-érzékenyítõk, azaz az MS-ben és a T2DM-ben ismert inzulin iránti rezisztenciát csökkentik. Az IR-nek fenti kóros állapotokban meghatározó szerepe van, és úgy tûnik, hogy a daganatképzõdésben is jelentõsége lehet.

Az IR-rõl elképzelhetõ, hogy a modern kor egyik meghatározó kóros tulajdonsága, mely a jelenleg két legpusztítóbb betegségcsoport kialakulásában, progressziójában egyaránt fontos szerepet játszik. A – feltételezett – (egyik) közös molekulárbiológiai alap talán a közös terápia bevezetését is indokolhatja. Ezért az IR-t csökkentõ, antidiabetikus gyógyszerek, elsõsorban a metformin és a thiazolidinedionok, melyek hazánkban is kaphatók, a daganatok kezelésében is szerephez juthatnak.

Az MS-ben és T2DM-ben feltételezett másik kóroktani folyamat a gyulladás. A karcinóma kialakulásában ugyancsak szerepe lehet ezen folyamatoknak. Nem véletlen tehát, hogy gyulladásgátlókat is kipróbálnak mind a daganatok, mind az anyagcserebetegségek kezelésében. Ilyen készítmények a szérum koleszterinszint-csökkentésében bevált statinok, melyeket a daganatok kezelésében, sõt prevenciójában is alkalmaznak. Újabban a diabétesz kezelésében és megelõzésében is jó eredményekrõl számoltak be velük kapcsolatban.

Egyéb, elsõsorban ún. nem szteroid tartalmú gyulladásgátlókkal is biztató eredményt értek el mindkét betegcsoport kezelésében.

Egy másik kutatócsoport az elhízásellenes Orlistat nevû készítménnyel ért el kedvezõ eredményeket, ugyancsak mindkét betegcsoportban. Mindezen szerek természetesen szóba jönnek megelõzés céljából is mindkét betegcsoportban, de egyelõre ilyen eredmények még nem állnak rendelkezésre.

A hatásos daganatmegelõzés céljait szolgálhatja a (közel)-jövõben T2DM-es/MS-es betegek fokozott daganatellenes szûrõvizsgálata. Sokan javasolják, hogy diabéteszben vagy MS-ben szenvedõ betegek gyakrabban végeztessenek colonoskópiát (béltükrözést), mint anyagcsere-egészséges egyének. Ugyancsak gyakrabban ellenõriztessék magukat a cukorbeteg asszonyok mammatumor irányába. Ugyanezek az elvek vonatkoznak egyéb nõgyógyászati daganatok hatásos megelõzésére is, mint például a méhrákok.

Végezetül elgondolkodtató, hogy e két, klinikailag eltérõ betegségcsoport a kórképek kialakulását tekintve sok szempontból hasonló. Lehetséges, hogy napjainkban ezek a kórképek, melyek nálunk is a halálozást vezetõ betegségek, hasonló terápiát, esetleg megelõzést igényelnek. Lehetséges, hogy ezen kórképek közös alapja az IR és a gyulladás, melyek szorosan kötõdnek a mai ember stresszel teli életéhez, az egészségtelen életvitelhez, helytelen táplálkozáshoz. Ha sikerülne ezeket az ártó, egészségtelen környezeti tényezõket kiküszöbölni vagy megelõzni, talán mindkét pusztító betegségcsoport prevalenciája ritkulna, és lehetséges, hogy a mainál sokkal hosszabb élettartamot, és jobb életminõséget lehetne elérni. Úgy tûnik, hogy az MS/T2DM nemcsak a halálos szív- és érrendszeri betegségekhez vezetõ utat jelenti, hanem a daganatképzõdésben is fontos elõállapotot jelent (2, ábra).

Sajnos a hazai gyakorlatban az MS jelentõségét a társadalom alig ismeri, aminek egyik oka, hogy a szindróma, különösen kezdeti periódusában panaszmentes. Saját régebbi munkánk alapján állítjuk, hogy a jellegzetes hasi elhízás és magas vérnyomás két olyan egyszerûen felfedezhetõ tünet, melyek alapján az ilyen egyénekre fokozott gondot kell fordítani. Fentiek alapján ezek az egyének nemcsak a cukorbaj, szív- és érrendszeri katasztrófaállapotokra, hanem különbözõ daganatos betegségekre is fokozottan hajlamosak. Jó lenne, ha a hazai egészségügyi ellátórendszer a fenti meggondolásokat a mindennapi – preventív – gyakorlatba is átültetné.


Kulcsszavak: diabétesz, metabolikus szindróma, tumor, hiperglikémia, hiperinzulinémia, elhízás, gyulladás



IRODALOM

Algül, Hana – Treiber, M. – Lesina, M. – Schmid, R. M. (2007): Mechanism of Disease: Chronic Inflammation and Cancer of the Pancreas – A Potential Role for Pancreatic Stellatae Cells? Nature. Clinical Practice. Gastroenterology & Hepatology. 4, 8, 454–462.

Bloomgarden, Zachary T. (2006): Third Annual World Congress on the Insulin Resistance Syndrome. Diabetes Care. 29, 9, 2165–2174.

Dombrowski, Frank – Klotz, L. – Bannasch, P. – Evert, M. (2007): Carcinogenesis in Models of Diabetes in Rats—Metabolic Changes Are Closely Related to Neoplastic Development. Diabetologia. 50, 2580–2590.

Fujii, T. – Ishikawa, T. – Kanazumi, N. et al. (2007): Analysis of Clinicopathological Features and Predictors of Malignancy in Intraductal Papillary Mucinous Neoplasms of the Pancreas. Hepatogastroenterology. 54, 73, 272–277.

Hagymási Krisztina – Tulassay Zsolt (2007): Az elhízás szerepe a vastagbéldaganatok kialakulásában. Orvosi Hetilap.148, 51, 2411–2415.

Halmos Tamás (2001): A 2. típusú cukorbetegség. Magyar Tudomány. 3, 310–315.

Halmos Tamás – Kautzky L. – Suba I. (2005): Metabolicus syndroma. Medicina, Budapest

Ma, Jing – Giovanucci, E. – Pollak, M. et al. (2007): A Prospective Study of Plasma C-peptide and Colorectal Cancer Risk in Men. Journal of the National Cancer Institute (JNCI). 96, 7, 546–553.

Suba Zsuzsanna (2007): Gender Related Hormonal Risk Factors for Oral Cancer. Pathology Oncology Research. 13, 3, 1–7.

Vona-Davis, Linda – Howard-McNatt, M. – Rose, D. P. (2007): Adiposity, Type 2 Diabetes and the Metabolic Syndrome in Breast Cancer. Obesity Reviews. 8, 5, 395–408.



1. ábra

2. ábra • A metabolikus szindróma, 2-es típusú diabétesz, ateroszklerózis és a tumorképzõdés közös lépcsõfokai


<-- Vissza a 2008/05 szám tartalomjegyzékére


<-- Vissza a Magyar Tudomány honlapra


[Információk] [Tartalom] [Akaprint Kft.]