A Magyar Tudományos Akadémia folyóirata. Alapítva: 1840
 

KEZDŐLAP    ARCHÍVUM    IMPRESSZUM


 BŐVÜLŐ ISMERETEINK EGY ROSSZINDULATÚ VÉRKÉPZŐSZERVI BETEGSÉG,

    A MYELOMA MULTIPLEX GENETIKAI HÁTTERÉRŐL

X

Gadó Klára

PhD, főiskolai tanár, osztályvezető főorvos, Semmelweis Egyetem Szent Rókus Kórház • gadok(kukac)freemail.hu

 

Bevezetés


A plazmasejt a fehérvérsejteknek egy olyan fajtája, mely speciális fehérjét, az ellenanyagokat (immunglobulinokat) termeli, az egészséges szervezet immunvédekezésében vesz részt. Rosszindulatú elfajulása, és a csontvelőben történő burjánzása vezet a myeloma multiplex nevű betegséghez. Sok évtizeden keresztül megfelelő kezelési lehetőség hiányában az átlagos túlélés a diagnózis felállítását követően nem haladta meg a három évet. Ma már sokféle új kezelési mód áll rendelkezésünkre, ennek következtében a túlélési idő a tíz évet is meghaladhatja, sőt, rendelkezünk olyan eljárással is, amelynek segítségével a betegség meggyógyítható. Nehézséget okoz azonban, hogy nem ismertek azok a tényezők, melyek a betegség felismerésekor lehetővé teszik annak megítélését, hogy az adott esetben meny-nyire gyors betegségromlásra számíthatunk, illetve, hogy a beteg az egyes kezelési módokra hogyan fog reagálni. Ennek jelentőségét növeli az a körülmény is, hogy a spontán betegséglefolyás nagyon változatos lehet: ismert néhány hónap alatt halálhoz vezető kórforma, de olyan is, amely sokáig egyensúlyban marad. Ezért az ún. prognosztikus faktorok megismerése igen fontos. Ebből a szempontból is jelentős előrelépés volt a genetikai vizsgálatok bevonása a betegség diagnosztikájába.

A betegség gyakorisága

A myeloma multiplex az összes rosszindulatú daganatos betegség 1–2%-a, a második leggyakoribb vérképzőszervi malignitás. Idősebb korban gyakrabban fordul elő, leggyakoribb a 65-70 évesek között, de napjainkban megfigyelhető, hogy egyre fiatalabb életkorban jelentkezik. Az USA-ban 45 ezerre becsülik a betegek számát, évente kb. 15 ezer új esetet ismernek fel, és ez a szám évről évre növekszik. Pontos epidemiológiai adatokkal hazánkban nem rendelkezünk, a becsült szám évi 350-400 új beteg.

A myeloma multiplex klinikai tünetei,
jellegzetességei

A betegség jelenlétére sokszor a tartósan fennálló csontfájdalom hívja fel a figyelmet, mely az érintett csontokban kialakuló felritkulásokkal áll összefüggésben. Gyakran enyhe behatásra is csonttörések alakulnak ki. Jellemző a fáradékonyság, étvágytalanság, fogyás, a vérszegénység okozta panaszok és tünetek (sápadtság, gyengeség, szívműködési zavarok). Sokszor alakul ki vesebetegség, előfordul, hogy a veseelégtelenség miatt szükségessé váló művesekezelés kapcsán derül fény a betegségre. A vér viszkozitása nő a plazmasejtek által termelt fehérje miatt, ez a kiserekben keringési zavart okozhat, ami idegrendszeri tünetekben vagy más szerv funkciójának károsodásában nyilvánulhat meg.
A vér és vizeletvizsgálat során számos eltérés mutatható ki, kiemelném a gyorsult süllyedést, és a vér magas fehérjetartalmát, mely eltérések önmagukban is felvetik a myeloma gyanúját. A diagnózishoz elengedhetetlen a csontvelő vizsgálata, mely során a plazmasejtek emelkedett aránya figyelhető meg. Ezek a plazmasejtek egy sejtből indulnak ki, azaz monoklonálisak. Igazolnunk kell, hogy a monoklonális plazmasejtek által termelt fehérjék jelen vannak a vérben vagy/és a vizeletben. Ezek funkcionálisan nem megfelelő antitestek, ami szerepet játszik a szintén jellegzetes módon gyakori és visszatérően kialakuló fertőzésekben. Jellemző, hogy a normális vérképzés háttérbe szorul, és a normális ellenanyagok mennyisége is csökken.


A betegség kezelése


A tünet- és panaszmentes beteget nem kezeljük. A 65 év alatti betegeknél az első eldöntendő kérdés, hogy alkalmas-e nagy dózisú sejtpusztító kezelésre (kemoterápiára). Ha jó általános állapotban van, és nincs más súlyos betegsége (például szívelégtelenség), ma ezt a kezelési módot részesítjük előnyben. Ilyenkor először daganatellenes szerekkel a myelomasejtek nagy részét elpusztítjuk. Az utóbbi évtizedben néhány új gyógyszer is segítségünkre van ebben a hagyományos kemoterápiás szerek mellett. Ezek a gyógyszerek más módon fejtik ki hatásukat: gátolják az érújraképződést a daganatsejtek környezetében, illetve a tumorsejtek fehérjeanyagcseréjét befolyásolják oly módon, hogy a daganatsejtek fokozott mértékben elpusztulnak. Ezt követően gyógyszerek segítségével a véráramba juttatjuk az őssejteket (őssejt mobilizálás), majd a beteg véréből gép segítségével összegyűjtjük ezeket a sejteket. Az összegyűjtött őssejteket a felhasználásig mélyfagyasztva tároljuk. A nagy dózisban alkalmazott daganatellenes terápiát követően, amikor a betegben nemcsak a kóros myelomasejtek, hanem az egészséges vér- és csontvelői sejtek is elpusztulnak, a beteg megkapja a korábban legyűjtött saját őssejtjeit. Ezek a sejtek a csontvelőbe vándorolnak, és egy-két hét alatt helyreállítják a normális vérképzést.

Lehet mástól származó (allogén) transzplantációra alkalmas őssejtet is adni, azonban ennek számos veszélye van, ezért ritkábban és csak fiatal betegek esetében alkalmazható.

Az idősebb vagy más, súlyos betegségben szenvedők esetén a megfelelő kezelés kiválasztásánál tekintettel kell lennünk a beteg életminőségére. Enyhébb, kevesebb mellékhatást okozó gyógyszereket választunk. Szerencsére ma már több, hatékony, tablettában is szedhető myeloma-ellenes gyógyszer áll rendelkezésre, melyekkel elkerülhető a hosszú kórházi kezelés.


A genetikai eltérések
felismerésének jelentősége


A malignus plazmasejt genetikai eltéréseinek megismerése nem önmagáért való törekvés. A génhibák felismerése egyrészt a betegség kialakulásának megértését segíti elő, másrészt a myeloma multiplex klinikailag eltérően viselkedő alcsoportjait is segít elkülöníteni. Ezen túlmenően segít a betegség felismerésekor, a várható kórlefolyás előrejelzésében (prognózis), illetve annak megjósolásában, hogy az adott beteg esetében mely kezelési mód alkalmazásától várható kedvezőbb eredmény. Az egyes génhibák és következményeiknek megismerése abban is segít, hogy új terápiás célpontokat alakíthassunk ki, és új hatásmechanizmussal rendelkező, még hatékonyabb gyógyszerek kerülhessenek a terápiás eszköztárunkba.


 

 

 

Genetikai vizsgálati módszerek


A hagyományos kromoszómavizsgálatok ma is nélkülözhetetlenek. Segítségükkel feltérképezhetők a számbeli kromoszóma-eltérések, és sok hibás génátrendeződés is kimutatható. Hátránya, hogy a myeloma sejtek ritkán osztódnak, ezért sokszor sikertelen ez a típusú vizsgálat. Létezik olyan eljárás is, amely segítségével nem osztódó sejteken is kimutathatjuk az ismert genetikai eltéréseket. Ezeket a módszereket ma már bevonjuk a mindennapi betegdiagnosztikába is, eredményeiket felhasználjuk a prognózis és az alkalmazandó terápia meghatározásában.

A génexpressziós vizsgálatok ma még elsősorban a kutatás céljait szolgálják. Ezekkel a vizsgálatokkal az adott betegségben szerepet játszó génekre lehet következtetni a működő és néma gének által rajzolt mintázat alapján.

Az úgynevezett epigenetikus változások, ami alatt a DNS aminosavsorrendjétől független biokémiai folyamatokat értjük, szintén fontosak a gének működésének befolyásolása szempontjából, ezek myeloma multiplexben játszott szerepéről is egyre több ismerettel rendelkezünk.


A daganatos plazmasejtek kialakulása


Az egészséges szervezetben a plazmasejtek kialakulása egy érési folyamat végső állomása. Ez a folyamat a csontvelőben lévő, a vérképzés irányában elkötelezett őssejttel kezdődik, mely még sokféle sejtté képes alakulni, majd az érés további állomásai a nyirokcsomókban mennek végbe. E folyamat során a sejt genetikai állományának különféle szakaszai jutnak szerephez, szigorúan meghatározott módon és sorrendben, míg végül érett plazmasejtek keletkeznek. A plazmasejt visszajut a csontvelőbe, ahol már igen ritkán osztódik tovább, és ellátja feladatát: termeli az immunrendszer hatékony működéséhez nélkülözhetetlen ellenanyagokat. Ha ebbe a többlépcsős, összehangolt folyamatba hiba csúszik, eredményképpen daganatsejt alakulhat ki. A sejtek tumoros átalakulásában a sejt mikrokörnyezetének is nagy jelentősége van. A daganatsejt genetikai állományában a sejtmegújulást vezérlő tényezők (onkogének) aktívan működnek, míg a tumor kialakulását gátló tényezők (tumorszupresszor gének) nem jutnak kellő szerephez. A sejtekben normálisan jelenlévő halálprogram (apoptosis) sem működik megfelelően.

A rosszindulatú plazmasejtekben megfigyelhető genetikai eltérések nem egyformák. Egyre többet ismerünk fel ezek közül, és egyre több hiba jelentősége válik ismertté.


Az új genetikai ismeretek felhasználása


A myeloma multiplex kialakulását gyakran megelőzi egy olyan állapot, amikor csak a kóros fehérjék mutathatók ki, a betegség tünetei nélkül (MGUS = monoclonal gammopathy of unknown significance). A MGUS-ban és myelomában egyaránt megfigyelhető genetikai eltérések a betegség kialakulásában szerepet játszó onkológiai történésekre utalnak, míg a csak myelomában jelen lévő eltérések másodlagosan, a betegség progressziója során kialakuló eseményeknek tekinthetők.

A genetikai eltéréseket felhasználhatjuk a betegség osztályozásában.

A megismert genetikai eltérések alapján a myelomás betegek két alcsoportra oszthatók: a betegek 55–60%-a a normálisnál több kromoszómával rendelkezik (hiperdiploid), a többieknek a normálisnál kevesebb kromoszómája van (non-hiperdiploid).

A betegség prognózisának meghatározásában számos egyéb, már korábban is alkalmazott paraméter mellett, a genetikai elváltozások is részt vesznek. A hyperdiploiditás kedvezőbb prognózist jelent, mint amikor kimutatható a kromoszómák vagy részeik törése, elvesztése.

A genetikai eltérések megismerésének legfontosabb gyakorlati következménye, hogy meghatározható a betegség várható időtartama, illetve az alkalmazott terápia milyensége.

A megismert genetikai eltéréseket felhasználhatjuk új módon ható gyógyszerek tervezésében is.

A leírtak jól példázzák, hogy a betegség genetikai hátterének megismerése segíti a gyógyítást és a gyakorló orvos munkáját.
 



Kulcsszavak: myeloma multiplex, plazmasejt betegségek, prognosztikus faktorok, genetika

 


 

IRODALOM

Chng, Wee J. – Gonzalez-Paz, N. – Price-Troska, T. – Jacobus, S. – Rajkumar, S. V. – Oken, M. M. – Kyle, R. A. – Henderson, K. J. – Van Wier, S. – Greipp, P. – Van Ness, B. – Fonseca, R. (2008): Clinical and Biological Significance of Ras Mutations in Multiple Myeloma. Leukemia. 22, 12, 2280–2284.

Conte, L. Guillermo – Braggio, E. – Figueroa, G. – Fonseca, R. (2009): Genetic Markers As Prognostic Factors in Multiple Myeloma. Revista médica de Chile. 137, 4, 552–558.  WEBCÍM >

González, David – van der Burg, M. – García-Sanz, R. – Fenton, J. A. – Langerak, A. W. – González M. – van Dongen J. J. – San Miguel, J. F. – Morgan G. J. (2007): Immunoglobulin Gene Rearrangements and the Pathogenesis of Multiple Myeloma. Blood. 110, 9, 3112–3121.

Henry, Travis – Fonseca, Rafael (2007): Genomics and Proteomics in Multiple Myeloma and Waldenström Macroglobulinemia. Current Opinion in Hematology. 14, 4, 369–374.

Jagannath, Sundar (2008): Pathophysiological Underpinnings of Multiple Myeloma Progression. Journal of Managed Care Pharmacy. 14, 7 Suppl., 7–11. WEBCÍM >

Munshi, Nikhil C. (2008): Investigative Tools for Diagnosis and Management. Hematology. American Society of Hematology Education Program. 298–305. WEBCÍM > 

Raab, Marc S. – Podar, K. – Breitkreutz, I. – Richardson, P. G. – Anderson, K. C. (2009): Multiple Myeloma. The Lancet. 25 Jul., 374, 9686, 324–339.

Rajkumar, S. Vincent – Buadi, Francis K. (2007): Multiple Myeloma: New Staging Systems for Diagnosis, Prognosis and Response Evaluation. Best Practice & Research Clinical Haematology. 20, 4, 665–680.

Yeung, Joanna – Chang, Hong (2008): Genomic Aberrations and Immunohistochemical Markers As Prognostic Indicators in Multiple Myeloma. Journal of Clinical Pathology. 61, 7, 832–836.

Zhan, Fenghuang – Huang, Y. – Colla, S. – Stewart, JP. – Hanamura, I. – Gupta, S. – Epstein, J. – Yaccoby, S. – Sawyer, J. – Burington, B. – Anaissie, E. – Hollmig, K. – Pineda-Roman, M. – Tricot, G. – van Rhee, F. – Walker, R. – Zangari, M. – Crowley, J. – Barlogie, B. – Shaughnessy, J. D. Jr. (2006): The Molecular Classi-fication of Multiple Myeloma. Blood. 108, 6, 2020–2028.


 


 

Rossz prognózis (a betegek 25%-a) Jó prognózis (a betegek 75%-a)
FISH: Del 17p, t(4;14), t(14;16) Minden egyéb eltérés, beleértve:
Citogenetika hiperdiploiditás, t(11;14), t(6;14)
Del 13  
hipoploiditás  


1. táblázat • Prognosztikai csoportok elkülönítése genetikai tényezők alapján