A Magyar Tudományos Akadémia folyóirata. Alapítva: 1840
 

KEZDŐLAP    ARCHÍVUM    IMPRESSZUM    KERESÉS

 

 LIPIDOMIKA

X

    Balogh Gábor
     tudományos munkatárs, MTA Szegedi Biológiai Központ Biokémiai Intézete Molekuláris Stresszbiológia Csoport, Szeged
    Péter Mária
     tudományos munkatárs, MTA Szegedi Biológiai Központ Biokémiai Intézete Molekuláris Stresszbiológia Csoport, Szeged
    Török Zsolt
     tudományos főmunkatárs, MTA Szegedi Biológiai Központ Biokémiai Intézete Molekuláris Stresszbiológia Csoport, Szeged
    Horváth Ibolya
     tudományos főmunkatárs, MTA Szegedi Biológiai Központ Biokémiai Intézete Molekuláris Stresszbiológia Csoport, Szeged
    Vígh László
     kutatóprofesszor, MTA Szegedi Biológiai Központ Biokémiai Intézete Molekuláris Stresszbiológia Csoport, Szeged

 

Elérkezett az idő, amikor végre széles betekintést nyerhetünk a lipidek élettani és patofiziológiai szerepébe. Ma már tudjuk, hogy több ezer féle lipid található egyetlen egy sejtben, és a lipidek kulcsfontosságú résztvevői az életfolyamatok irányításának, szervezésének.

A lipidomika, az „omika” korszak e fiatal, gyorsan fejlődő tudományterülete igyekszik teljes minőségi és mennyiségi információt adni a lipidek összességéről, képződésükről és lebomlásukról, valamint metabolikus és transzportfehérjéik működéséről a sejtorganellumok, sejtek, szervek, illetőleg a teljes szervezet szintjén. Ezen túlmenően számba veszi, hogy milyen kölcsönhatásban állnak a lipidek a génekkel vagy fehérjékkel, és ezen keresztül hogyan szabályozzák a sejtek működését. A lipidomika az új, rendszerszemléletű kutatási trend része, és amint Falus András írta a sorozat bevezető cikkében „megkísérli az egyes (amúgy rendkívül komplex) biológiai jelenségeket kontextusban, környezetükkel egységes rendszerben szemlélni és kapcsolódási összefüggéseikben, hálózatában megérteni”. A következőkben rövid áttekintést adunk arról, hogy miért olyan fontos és izgalmas feladat a lipidvilág felderítése, hogyan alkalmazható ez a tudás a baktériumok fertőzőképességének vizsgálatától a növények hőmérséklet- és stressztűrésének megértésén keresztül bizonyos betegségek patomechanizmusának feltárásáig, vagy új diagnosztikai, illetőleg terápiás eszközök kifejlesztéséig a biológia és orvostudomány széles területeire.


A lipidek világa


A lipidek legismertebb képviselői a trigliceridek, közönséges nevükön zsírok, melyek energiaraktárként funkcionálnak a szervezetben. A sejtmembrán lipid-kettősrétegének alkotóelemei ún. amfipatikus molekulák, vízkedvelő (hidrofil) és víztaszító (hidrofób) molekularészeket egyaránt tartalmaznak. E lipidek alapvető tulajdonsága, hogy „önszervező” módon, kovalens kötések nélkül képesek kettősréteget alkotni, és fehérjéket akár e rétegen átnyúlóan magukba ágyazni. Mind a hidrofil fejcsoportból, mind a lipid lábakat alkotó zsírsavakból sokfélét találhatunk a természetben. A fő alkotóelemek, a fejcsoportok, illetve a lábak hatalmas kombinációs tárházat biztosítanak, és a természet ki is használja e lehetőségeket. A különféle körülmények között élő organizmusok az evolúció során az eltérő környezeti feltételekhez való alkalmazkodás érdekében különféle lipidkombinációkat hoztak létre. De egy élőlényen belül a különféle szerveknek, a szerveken belül a specializált sejteknek, illetőleg ezeken belül a sejtorganellumoknak más és más a lipidösszetételük.


A lipidek szerepe az életfolyamatokban


Vajon miért van szükség ennyiféle lipidre? A sejtekben az alapvető életfolyamatok membránokkal határolt terekben vagy magukhoz a membránokhoz kötötten folynak. A membránok azonban csak egy adott lipid- és fehérjeösszetételnél képesek biztosítani a jelképzés és jelátvitel egészséges szervezetre jellemző, optimális működését. A membránlipidek összetétele, a fejek és főleg a lábak minősége, egészen pontosan a zsírsavláncok hossza és telítetlenségi szintje egyazon nem állandó testhőmérsékletű faj esetében is lényegesen eltérhet, jól tükrözve az élőhely hőmérsékleti viszonyait – hidegben a telítetlenebb, míg melegben a telítettebb zsírsavak biztosítják a membránok megfelelő fizikai állapotát. E hártyák alakjának mindenkori formálásában, például a sejtosztódás során vagy a vezikuláris anyagáramlás biztosítása érdekében, nélkülözhetetlenek azok az átlagostól eltérő térkitöltéssel rendelkező lipidmolekulák, amelyek a membránok görbületeit okozzák. A membránok alakjának újraformálását, a transzport vezikulák lefűződését, illetőleg fúzióját a lipidek átszabására szakosodott enzimek, a lipázok végzik. Bizonyos lipázok olyan molekulákat hasítanak le a membránokat alkotó foszfolipidekről, melyek jelképző, illetve jeltovábbító tulajdonsággal rendelkeznek. E hírvivő molekulák kulcsszerepet játszanak a véralvadás, a gyulladás vagy a sejtszintű stresszelhárítás szabályozásában (Balogh et al., 2010). Az elmúlt tíz évben vált nyilvánvalóvá, hogy a különféle lipidek eltérő tulajdonságaik révén laterálisan szegregálódva, úszósziget-szerű képződményeket hozhatnak létre a membránban. Ezek a koleszterinben, szfingolipidekben és telített lipidekben gazdag képződmények a lipidtutajok, vagy más néven „raftok” (1. ábra) olyan dinamikus platformokat képeznek, melyek a jelképzésben és a transzportfolyamatokban játszanak szerepet. Számos baktérium a lipidtutajokon keresztül jut be a megfertőzendő sejtbe, sőt bizonyos vírusok, mint a HIV, influenza vagy az Ebola vírus raft-lipidekkel fedik be magukat.

Hosszasan lehetne sorolni azokat a betegségeket, amelyekben a lipidek „elromlása” szoros kapcsolatban áll patológiás állapot kifejlődésével (Van Meer et al., 2008). Ilyenek például a neurodegeneratív betegségek (különösen az Alzheimer-kór), vagy azok az örökletes kórképek, amelyeket a lipid-metabolizmus egyes enzimeinek vagy transzportereinek defektusa okoz. Talán a legnagyobb jelentőségűek azok a betegségek, amelyek a metabolikus túlterheléssel hozhatók összefüggésbe. Az iparilag fejlett világban a felesleges kalóriabevitel szoros összefüggést mutat az érelmeszesedéssel és a magas vérnyomással, valamint ezen keresztül a szívinfarktussal, illetőleg az agyvérzéssel, továbbá a metabolikus szindrómával. A fejlett országokban a lakosság egyharmada elhízottnak tekinthető, és ezzel ott áll a 2. típusú cukorbetegség kapujában. Az elhízás pandémiáját hamarosan a cukorbetegség epidémiája követi. A 2. típusú diabétesz kialakulásában jelentős szerepe van a lipotoxicitásnak, mert a túltelített zsírraktárakból a sejtekre mérgező mennyiségben szabadulnak fel zsírsavak, illetőleg egyéb káros anyagok. Állatkísérletek alapján úgy tűnik, hogy egy cukortartalmú lipid révén a lipidtutajok szerkezete is elromlik, amely végül az inzulin-jelátvitel széteséséhez vezet. A közelmúltban vizsgáltuk

 

például a lipidom változásait cukorbeteg patkányokból származó mintákon. Az adatelemzés során olyan marker lipideket azonosítottunk, amelyek csak a beteg vagy éppen a gyógyszerekkel kezelt populációkra jellemző lipidmintázatot alkottak (2. ábra).

 

Lipiddiagnosztika – lipidterápia


Itt jutottunk el a modern lipidomika másik fontos aspektusához, a diagnosztikához. A lipidomika ma még számtalan kiaknázatlan lehetőséggel rendelkezik a betegségek felismerése terén. Hogy csak egy további példát említsünk, az emlőrák kezelésében alkalmazott citosztatikumok hatásossága korrelációt mutatott bizonyos politelítetlen lipidek mennyiségével. Ha a citosztatikumra rezisztens betegeknek ω3 zsírsavakat (főként dokozahexaénsavat) adtak, a tumorok újra érzékennyé váltak a kemoterápiára. Az utóbbi példában bemutatott lipidterápia alapját maguknak a lipideknek a tervszerűen végrehajtott membránokba építése jelentheti, azért, hogy kijavítsunk vagy helyrehozzunk membránfüggő elváltozásokat (Vígh et al., 2007a). Természetesen számos laboratóriumban folynak ezirányú kutatások. Kifejlesztették például az olajsav hidroxi származékát, amely ígéretesnek bizonyult a rákterápiában vagy a magas vérnyomás kezelésében (Vígh et al. 2005). Ide tartozik még az az új gyógyszerfejlesztési irányvonal, amely nem a hagyományos célpontokat; bizonyos fehérjéket, pl. a receptorokat célozza meg, hanem a gyógyszerjelöltek lipidekkel való kölcsönhatását, a membránfehérjék lipid mikrokörnyezetének módosítását. Részt vettünk egy ilyen típusú gyógyszerjelölt fejlesztésében, és igazoltuk, hogy a szercsalád bizonyos specifikus lipidekkel hat kölcsön, és átrajzolja, helyreállítja a sejtszintű stresszvédelmi mechanizmust, így végső soron a diabétesz vagy egyes neurodegeneratív betegségek esetén lehet hatásos (Vígh et al. 1997).


A modern lipidomika


Végül az a kérdés merül fel, miért csak most került a kutatás frontvonalába a lipidom feltérképezése? Erre a választ részben a biokémia fókuszpontjainak változásában, részben technikai lehetőségek fejlődésében kell keresnünk. A tömegspektrometria, a biomolekulák elemzésének e csodálatos, nagyhatékonyságú eszköze robbanásszerű fejlődésen esett át az utóbbi időben. Olyan anyagbeviteli technikákat fejlesztettek ki, melyek révén ezek a molekulák oldatból közvetlenül elemezhetőek, valamint a már laborasztalon elhelyezhető méretű készülékek egy csepp mintából eddig elképzelhetetlenül csekély mennyiségben jelen lévő anyagokat is képesek azonosítani, illetőleg a mennyiségüket meghatározni. Erre szükség is van, hiszen a fő membránalkotó vagy energiatároló egyes lipidek (lipid specieszek) viszonylag nagy mennyiségben, míg például a takarításra – sejten belüli emésztésre szakosodott lizoszómákban jelen lévő specifikus lipidek nagyságrendekkel kisebb mennyiségben vannak jelen. A hírvivő lipidek még ezeknél is sokkal csekélyebb mennyiségben termelődnek, mivel nagy hatékonysággal képesek receptoraikhoz való kötődésre, s ezáltal a jeltovábbításra. A másik fontos technikai előrelépés a lipidek mikroszkópiája terén történt. A digitális kamerákban megtalálható érzékelő lapkák már néhány fotont is képesek detektálni, ezredmásodperces időfelbontásban képet alkotni. Ma már egyetlen fluoreszcens molekuláris zászlócskával megjelölt lipid mozgását is követni tudjuk az élő sejt membránjában 20–40 nm térfelbontásban, és így felderíthetjük a lipidek egymással vagy a fehérjékkel létrehozott kapcsolatának dinamikáját (Vígh et al. 2007b).

A jövőben a lipidomika másik fő célja a kutatás transzlációja a klinikai lipidomika irányába, beleértve a lipid biomarkerek és patomechanizmusok kutatását (Van Meer et al., 2008; Vígh et al., 2007b). A 3. ábrán összefoglaltuk azt a rendszerbiológiai keretet, amely a lipidomikát a diagnosztika és a gyógyszerkutatás eszköztárába integrálja. Ebben új stratégia lehet a többezer lipid species mennyiségi viszonyainak, valamint a génexpressziós, továbbá pedig a proteomikai adatok összefüggéseinek feltárása. A bioinformatika párhuzamos fejlődése révén válnak összekapcsolhatóvá az „omikai” irányvonalak, jelentősen átstrukturálva szemléletünket. Még az úgynevezett „klasszikus” biokémiai kutatásokban is új kérdésfelvetési és kísérlettervezési elveket iniciál majd a kvantitatív, nagy áteresztőképességű lipidomikai módszerek elterjedése.
 



Kulcsszavak: lipidomika, membránlipid, lipid molekulaspeciesz, lipidtutaj, lipiddiagnosztika, marker lipid, lipidterápia, tömegspektrometria, gyógyszerkutatás, bioinformatika
 


 

IRODALOM

Balogh Gábor – Péter M. – Liebisch, G. et al. (2010): Lipidomics Reveals Membrane Lipid Remodelling and Release of Potential Lipid Mediators During Early Stress Responses in a Murine Melanoma Cell Line. BBA – Molecular and Cell Biology of Lipids. (submitted)

Van Meer, Gerrit – Spencer, F. – Bas, R. L. et al. (2008): Structural Medicine II: The Importance of Lipidomics for Health and Disease. ESF Science Policy Briefling. 31, 1–8. WEBCÍM >

Vígh László – Literáti, P. N. – Horváth I. et al. (1997): Bimoclomol: A Nontoxic, Hydroxylamine Derivative with Stress Protein-Inducing Activity and Cytoprotective Effects. Nature Medicine. 3, 10, 1150–54.

Vígh László – Escribá, P. V. – Sonnleitner, A. et al. (2005): The Significance of Lipid Composition for Membrane Activity: New Concepts and Ways of Assessing Function. Progress in Lipid Research. 44, 5, 303–344.

Vígh László – Horváth I. – Maresca, B. – Harwood, J. L. (2007a): Can the Stress Protein Response Be Controlled by ‘Membrane-Lipid Therapy’? Trends in Biochemical Science. 32, 8, 357–363.

Vígh László – Török Z. – Balogh G. et al. (2007b): Membrane-Regulated Stress Response: A Theoretical and Practical Approach. In: Csermely Péter – Vígh L. (eds.): Molecular Aspects of the Stress Response Chaperones, Membranes and Networks. Landes, New York


 

1. ábra • A membrán szerveződése: a lipidtutaj <

 


 


2. ábra • A cukorbetegség gyógyszeres kezelésének lipidmintázata izomszövetből: spontán cukorbeteg (Goto-Kakizaki) patkányokat kezeltünk különféle antidiabetikumokkal <

 


 


3. ábra • Lipidomika a diagnosztikában és gyógyszerkutatásban. A felső panel négy egészséges (Wistar) és öt spontán cukorbeteg (Goto-Kakizaki) patkány lipid betegség-markereinek

mennyiségi különbségeit mutatja be. <