A Magyar Tudományos Akadémia folyóirata. Alapítva: 1840
 

KEZDŐLAP    ARCHÍVUM    IMPRESSZUM    KERESÉS

 

 A GYERMEKFEJLŐDÉS EPIGENETIKÁJA

X

    Kosztolányi György
     az MTA rendes tagja, Pécsi Tudományegyetem Orvosi Genetikai Intézet • gyorgy.kosztolanyi(kukac)aok.pte.hu

 

„…apám, anyám maga is ketté oszlik
s én lelkes Eggyé így szaporodom!”
(József Attila)


József Attila döbbenetes sűrítéssel foglalja össze egy élet indulásának misztikumát, aminek részleteit csak most kezdjük megérteni. A ’kettőből eggyé szaporodni’ bámulatos költői láttatása az ivaros szaporodásnak, a ’lelkes Egy’ gondolati hátterének kibontása pedig izgalmas szellemi kalandot ígérne. Jelen összeállítás persze nem erre vállalkozik, hanem annak a gondolatrendszernek a rövid bemutatására, ami az egyedfejlődés hátterét új megvilágításba helyezi. A téma különös jelentőségét az adja, hogy az ismeretbővülésnek közvetlen gyakorlati vonatkozásai vannak a gyermekek nevelésével foglalkozók – szülők, orvosok, pedagógusok – számára.


Genetikai és környezeti hatások
az egyedfejlődésben


A magzati fejlődés feszes menetrendjét, napra lebontható időrendiségét a fejlődési folyamatokat irányító genetikai program biztosítja. A mintát a két szülő ivarsejtjének génállománya adja. Az ivarsejtek egyesülésével létrejövő zigótában jelen van mindaz az információ, ami kell a szövetek, szervek kialakulásához és az életfunkciók megjelenéséhez. De milyen módon bontakozik ki a genetikai program? Mi indítja el az egyes sejtcsoportok menetrend szerinti intenzív növekedését, majd egy idő után leállítását és egyben más sejtcsoportok serkentését?

A zigóta génállománya hiánytalanul átadódik az utódsejtekbe, s így az emberi szervezet valamennyi sejtjében ugyanaz a 23–25 ezernyi gén van jelen. Mégis, a különböző szervek specifikus sejtjeinek eltérőek lesznek a jellegzetességei. Ehhez arra van szükség, hogy az egyes szövetféleségekben különböző géncsoportok legyenek aktívak a sejtspecifikus működés biztosításához. Vannak olyan gének (housekeeping genes), amelyeknek minden sejtben működniük kell – ilyenek a metabolizmussal, növekedéssel, sejtosztódással kapcsolatos gének. Emellett azonban vannak szövetspecifikus aktivitású gének, amelyek csak a specifikus funkciójú szövetekben aktívak – „izom-gének” csak izomsejtekben, „ideg-gének” idegsejtekben stb. A mintegy százféle sejttípus mindegyikében a géneknek csak egy bizonyos része aktív, a többiek működésére nincs szükség, „le vannak csendesítve”. Aligha lehet másképp, minthogy a fejlődő magzatban a sejtek differenciálódását, a szervek kialakulását a gének szabályozott be- és kikapcsolódása vezérli.

Nyilvánvalónak tűnik, hogy a szabályozás gének közti kölcsönhatásban realizálódik. Kölcsönhatásra kell következtetni már abból is, hogy az emberi gének száma – más élőlényekhez viszonyítva – viszonylag alacsony. Mindenesetre, alacsony ahhoz képest, hogy ily módon magyarázni lehessen például az ember és a muslica szervezeti komplexitása közti különbséget, hiszen az emberi gének száma csupán kétszer annyi, mint a muslicáé. (Az ember organikus szervezettsége, a nagyfokú biológiai, szellemi variabilitás kialakulásában minden bizonnyal a génproduktumok, fehérjék generálódásának sokszínűsége is jelentős szerepet játszik.) A gén–környezet kölcsönhatásnak a magzati fejlődésre ható szerepe – mint nagyon valószínű közreműködő – szintén felvethető (gondoljunk a terhesség alatt ható teratogén ágensek okozta fejlődési rendellenességekre), de a nature and nurture kapcsolat részletei megfelelő módszerek hiányában alig ismertek.

Noha a gyermekek születés utáni motoros, szellemi, érzelmi fejlődésének, a fejlődési fokozatok időrendiségének genetikai kontrollja ugyancsak feltáratlan, a környezet alakító szerepe itt jobban megfogható. Számos tapasztalat áll ugyanis rendelkezésre annak elfogadására, hogy különösen a szellemi, érzelmi fejlődés erős környezeti hatás alatt áll az anyai gondoskodás, a nevelés, tanítás keretében. A nature and nurture viszonya régi vita tárgyát képezi: a szellemi készségek kialakulásában a genetikai és környezeti hatások arányát a vonatkozó elméletek meglehetősen nagy szórással adják meg.

A zigótában egyesült genetikai program kibontakozásának, a gyermekfejlődést genetikailag vezérlő folyamatoknak, a genetikai-környezeti kölcsönhatás alapjainak megértésében az elmúlt évek kutatási adatai egy rendkívül jelentős új gondolatkör formálódásához vezettek, ami az epigenetika fogalma körül szerveződik.
Az epigenetikai módosulás lényege

Az epi előtag valaminek a felszíni, felületes, nem lényegi módosulatát jelenti. Jelen esetben ez olyan DNS-szerkezetváltozást jelent, ami – szemben a klasszikus mutációval – nem jár a bázisszekvencia, a genetikai kód meghatározójának változásával. Ismereteink szerint, az epigenetikai módosulás központi formája az, hogy a DNS négy bázisa közül az egyik, a citozin metilálódik (de epigenetikai módosulást eredményez a kromatin fehérje hiszton metilációja, acetilációja, foszforilációja és a kromatin következményes szerkezetváltozása is). A metilálódás azzal jár, hogy az adott szakasz genetikailag inaktív lesz. A következmény tehát a mutációhoz hasonlóan ugyancsak egy gén funkciójának kiesése, a módosulás azonban epigenetikai, mert a gén úgy lesz inaktív, hogy nem változik meg a bázisszekvencia. A metilálódás általában véve stabil állapotot jelent, mert a gének ily módon történő „beíródása” (imprinting) a sejtosztódás során átadódik az utódsejtekbe. Az imprinting mintázatának stabilitása azonban relatív: demetiláció következik be például az ivarsejtekben, amikor azok érésekor a beíródás törlődik, majd a nemtől függően a gének vagy újra metilálódnak (inaktiválódnak), vagy aktívak maradnak (lásd később). A reverzibilitás az epigenetikai módosulás lényeges vonása, ami azért lehetséges, mert a bázisszekvencia mindeközben nem változik. A metiláció-demetiláció így a gének ki- és bekapcsolására kedvező alapot jelent.


Epigenetikai jelenségek


1. X kromoszóma inaktiválódás • A férfi és női kromoszómakészlet közti különbség, az egy, illetve két X kromoszóma jelenlétéből adódó géndóziseltérés úgy egyenlítődik ki, hogy a női embriók sejtjeiben az egyik X kromoszóma inaktiválódik mindjárt a korai posztzigótikus életszakaszban. Alaphelyzetben a sejtek felében az apai, a másik felében az anyai eredetű X kromoszóma marad aktív. Ennek, az 1960-as években elméleti gondolatsor eredményeképp megfogalmazott ún. Lyon-hipotézisnek a mechanizmusa a leíráskor nem volt ismert. Ma már tudjuk, hogy az inaktiválódás metiláció révén valósul meg. Ismert a metiláció zavara is: ha a két szülői X kromoszóma nem egyenlő arányban, hanem apai vagy anyai irányban torzulva inaktiválódik, akkor az X kromoszómán lévő recesszív öröklődést mutató kórállapotok megjelenése eltérhet a mendeli szabályoktól (például hemofília alakul ki nőben).

2. Genom imprinting • Az elmúlt két évtized talán legjelentősebb genetikai felismerése, a genom imprinting azt jelenti, hogy a két szülői ivarsejt egyesülésével létrejött zigótában, a duplikált genetikai állományban az apai és anyai gének aktivitása nem egyforma. Amikor az ivarsejtek duplikált genomja feleződik, néhány gén a nemre jellemző módon megjelölődik. Ez a női vagy férfi genom által meghatározott beíródás, a genom imprinting epigenetikai módosulás révén valósul meg, és azt eredményezi, hogy bizonyos gének az ivarsejtekben a nemtől függően lesznek aktívak vagy inaktívak, s így kerülnek a zigótába. A létrejött új egyedben tehát a gének bizonyos hányada (a mintegy 25 ezer emberi gén közül jelenlegi ismereteink szerint csupán mintegy 100) csak egy kópiában aktív: vagy az anyain, vagy az apain. Mivel az imprinting mintázata ellenkező nemű utódra alternálódva kell átadódjon (például nagyapa-leánygyermek-fiúunoka), a folyamatnak reverzibilisnek kell lennie, amire a metiláció-demetiláció – mint láttuk – lehetőséget teremt.

A genom imprintingnek rendkívül jelentős szerepe van a legfontosabb életfolyamatokban. Azok a gének, amelyek genom imprintingben részesülnek, alapvető szerepet játszanak a magzati fejlődésben, a méhlepény növekedésében, a sejtszaporodásban, a születés utáni növekedésben, vagyis az élet lényegét jelentő folyamatokban, de közvetlen kapcsolatban állnak a daganatnövekedéssel is. Továbbmenve: a genom imprinting magyarázatot nyújt az ivaros szaporodás lényegére, arra, hogy emberi élet nem jöhet létre szűznemzéssel: szükség van mind női, mind férfi epigenetikai mintázatú ivarsejtekre.

A jelenség feltárása során az is nyilvánvaló lett, hogy az élethez nélkülözhetetlen, fiziológiai genom imprinting hibái patológiai következményekhez vezetnek, így megismerése fontos orvosi jelentőséget nyert. Teljes hiánya, amikor csak két apai vagy csak két anyai ivarsejt génállománya van jelen az embrióban (szűznemzésszerű állapot), életképtelenséget jelent (mola hidatidosa vagy ovariális teratoma). Ismertek súlyos fejlődési rendellenességek, genetikai betegségek, daganatok, amelyek hátterében a normálistól eltérő genom imprinting áll. A genom imprinting, az ivarsejtek epigenetikai módosulásának megismerése így nemcsak a normális életfolyamatok megértésében jelentett alapvető új ismeretanyagot, hanem bevonult az emberi patológia területére, s ma már diagnosztikus vizsgálatok épülnek rá.

3. Epigenetikai módosulások szomatikus sejtekben • A legutóbbi években robbanásszerű ismeretbővülés észlelhető a testi (szomatikus) sejtek epigenetikai módosulásairól. Míg az ivarsejtekben zajló epigenetikai történések következményei az utódban nyilvánulnak meg, addig a szomatikus sejtek epigenetikai módosulásai az egyed fejlődésére hatnak a magzati sejtdifferenciálódás, a születést követő fejlődés, majd öregedés során, a teljes életcikluson át. Jó okunk van feltételezni, hogy az epigenetikai történéseknek, a génaktivitás, a génfunkciók beállítódásának meghatározó szerepük van nemcsak az organikus, de az értelmi, érzelmi fejlődési folyamatokban is.

A szomatikus sejtek epigenetikai módosulására vonatkozó ismeretszerzés kaput nyitott egy eddig megközelíthetetlen területre, vonzó magyarázatot kínálva retrospektív megfigyelésekre. Így például arra az epidemiológiai adatokon alapuló több évtizedes hipotézisre (fetal programming, critical period hypothesis), amely szerint a magzati tápláltság életre szólóan befolyásolja a felnőttkori betegségek kialakulásának valószínűségét. Növekvő számban olvashatók olyan kísérleti megfigyelések, amelyek a magzati, illetve születés utáni első évekre eső táplálkozás, életminőség, az orvosi ellátás milyensége, nevelés, és a felnőttkori betegségekre való hajlam, az értelmi, érzelmi fejlettség közti összefüggésre utalnak (Waterland, 2009).

E nagyrészt állatkísérletes tanulmányok bizonyos gének metiláltsága és e gének által vezérelt folyamatok, sajátságok – paraméterekkel jellemezhető testi jellegzetességek, pszichés reakciók, értelmi készségek – közti összefüggések

 

nyomon követésén alapulnak. Így például terhes egereket metilgazdag táppal etetve az utódok szőrzetszínének és farokformájának megváltozását lehetett előidézni a felelős gének metilációs állapotának életre szóló megváltozásával együtt (Zeisel, 2009). Ian Weaver és munkatársai (2004, 2007) kimutatták, hogy újszülött patkányokban az anyai gondoskodás, ellátás, táplálás befolyásolja a stresszreakció egyik kulcsszereplője, a glukokortikoid receptor gén metiláltságát. A goromba bánásmód permanens változást okoz az agykéreg sejtjeiben a brain-derived neurotrophioc factor gén metiláltságában és expressziójában is, ami átadódik az újszülöttkorban meggyötört nőstény utódaira is (Roth et al., 2009). Korai életkorban elszenvedett stressz egér hipotalamusz neuronokban az arginin vazopresszin reguláló génben tartós hipometilációt (túlexpressziót) idézett elő, ami összefüggésbe hozható depresszióval (Murgatroyd et al., 2009). A környezet befolyásolja a kognitív paramétereket is: fiatal patkányokban a tanulási folyamat változásokat indukált a memóriáért felelős hippokampusz génexpressziós profiljában (Paratore et al., 2006). A következtetés rendkívül jelentős: maga a tanulás folyamata aktiválhat olyan géneket, amelyek azután életre szólóan meghatározzák az értelmi képességeket!

A testi, szellemi jellegzetességeken túl a kritikus időszakban ható környezeti hatásoknak egyéb epigenetikai következményei is lehetnek. Érdekes, egész sorsszerű hatásra utalnak Robert Kucharski és munkatársai (2008) méhlárvákon tett megfigyelései, ami szerint a táptalaj metiláltsága hatással volt arra, hogy a genetikusan identikus lárvákból fertilis királynő vagy steril dolgozó váljon. Az epigenetikai történéseknek szerepük lehet a reprodukcióban is: terhes patkányokat antiandrogén és ösztrogén hatású szerekkel kezelve csökkent az utódok spermatogenezise, és infertilitás alakult ki, ami korrelált a csírasejtek DNS-metiláltságával (Anway et al., 2005);

De vannak már humán megfigyelések is. Öngyilkos felnőttek hippokampuszában a neuronspecifikus glukokortikoid receptorgén metilációját (és expresszióját) vizsgálva eltérést találtak azokban az egyénekben, akik gyermekkorban rossz bánásmódban részesültek (McGowan et al., 2009). Az öregedés során általános DNS-metiláció következik be az agyban, ami egybeesik a tanulási- és memóriakészségek hanyatlásával (Liu et al., 2009).


Epigenetikai környezet,
az egyedfejlődés plaszticitása


Mint láttuk, az epigenetikai folyamatok az élő szervezetek alapvető feltételeihez tartoznak (szaporodás, magzati növekedés, sejtdifferenciálódás). Ezek a fiziológiai történések azonban állandóan változó környezetben zajlanak, így ha a kémiailag viszonylag egyszerű kromatinmódosulásokat a környezet megzavarja, akkor ennek patológiás következményei lesznek. In vitro állat- és humán megfigyelések szerint epigenetikai módosulást okoznak a táplálékféleségeken túl különféle környezeti toxikus anyagok: fémek (arzén, kadmium, ólom, nikkel, króm), benzén, biszfenol-A (műanyag tárgyak additív komponense), genisztein (táplálékkiegészítő), endokrin-aktív komponensek is. Az epigenetics environment új célterületet jelent a környezet és genetika, a nature–nurture viszony kutatásában (Dolinoy – Jirtle, 2008).

Ha a környezetnek az egészséget vagy betegséget meghatározó hatását epigenetikai mechanizmusokon keresztül kívánjuk vizsgálni, aligha vitatható, hogy a súlypont az egyedfejlődés korai szakaszaira helyezendő. A magzati, csecsemő- és kisdedkori életszakasz plaszticitása ősi tapasztalat, legalábbis a gyermeknevelés értelmi, érzelmi vonatkozásában. Epigenetikai gondolatrendszerben ma ezt úgy mondhatjuk, hogy az egyedfejlődésnek ebben a szakaszában génjeink egy jelentős csoportja a környezeti hatások függvényében úgy állítódik be – aktivitásuk ki- vagy bekapcsolódik –, hogy ez meghatározza további életünket. A magzati, kora gyermekkori epigenetikai plaszticitás rendkívüli jelentőséget nyer az egyedfejlődésben, aminek az öregkorra is hatása van. Továbbmenve: a környezet epigenetikai hatásának transzgenerációs következményei is lehetnek. Angol és svéd populációkon tett, egymást megerősítő epidemiológiai megfigyelések szerint az apai nagyszülők serdülőkori tápláltsága, életmódja hatással van az unokák élettartamára, bennük diabétesz és szív-érrendszeri betegségek kialakulására, mégpedig mind a nagyszülők, mind az unokák nemétől függően egyenes vagy fordított viszonyban. Az összefüggésre a genom imprintinggel kapcsolatos epigenetikai jelenségeken kívül aligha lehet más magyarázatot keresni (Pembrey et al., 2006). Az egyed szüleiben, sőt nagyszüleiben zajló ivarsejtérésre kiterjesztett epigenetikai plaszticitás, a környezeti hatások transzgenerációs megnyilvánulásának felvetése akár neo-lamarcki gondolatokhoz is elvezethet.


Egyéni, családi, társadalmi felelősség


Egy idő óta sejthető volt, hogy az epigenetikai gondolatkör áttörést fog eredményezni az életfolyamatok vezérlése, a nature-nurture viszony értelmezésében. Az elmúlt évek kutatási eredményei, a vezető tudományos folyóiratok közleményei, kommentárjai, a tudományos élet konferenciái félreérthetetlenül jelzik, hogy ez az áttörés megtörtént. Az epigenetikai mechanizmusok feltárásával kulcsot kaptunk a tapasztalati úton sejtett összefüggések egzakt, molekuláris módszerekkel történő feltárására, a kutatási eredmények ellenőrizhető reprodukálására vagy éppen cáfolatára. Az epigenetika orvosi jelentőségét jelzi, hogy máris számos diagnosztikai teszt alapul a gének metiláltságának vizsgálatán. 2009 októberében napvilágot látott az első, referenciaértékű emberi epigenomikai térkép (Lister et al., 2009), vezető folyóiratokban sorra jelennek meg eredeti megfigyelések és átfogó összesítő közlemények szervi megbetegedések, mentális retardáció, pszichiátriai betegségek, daganatok epigenetikai vonatkozásairól. Különös perspektívát jelent, hogy az epigenetikai történések egy egészen új terápiás célpontot jelenthetnek gyógyszerek alkalmazására, mivel az epigenetikai állapot – szemben a genetikai meghatározottsággal – reverzibilis, környezetfüggő (Szyf, 2009).

Biológiai, orvosi jelentőségén túlmenően a gondolatrendszernek van egy széleskörű általános vonatkozása is. Az epigenetikai ismeretekkel új molekuláris biológiai értelmezést nyernek az ember testi, szellemi, érzelmi fejlődési folyamatai, s ebből rendkívül fontos következtetések vonhatók le. Ha ugyanis nincs minden kódolva a veleszületett genetikai programban (s ezt már a legelvakultabb „túlgenetizálók” sem vallják), akkor a megfogant új egyed életútját jelentős mértékben környezete – a várandós anya, a család, a társadalom, iskola – határozza meg a sejtek epigenetikai mintázatának beállítása útján, mivel az egyedfejlődés bizonyos kritikus időpontjaiban ható környezeti hatások életreszólóak. Sőt: a hatás generációkon is átívelhet.

A gyermekek lehető legjobb egészsége, okossága, ügyessége, sikeressége magától értetődő szülői vágy, társadalmi igény, aminek torzult formája a biotechnológiai technikák fejlődése nyomán még a genetikai programba való beavatkozást is megcélozta (genetic enhancement), ám ez remélhetőleg sohasem fog megvalósulni. Az epigenetika viszont olyan lehetőséget kínál, ami nem lép túl a tradicionális nevelési kereteken, a nature–nurture összefüggést új megvilágításba helyező ismeretek azonban genetikai, biológiai alapon nyugvó tudatossággal egészítik ki a nevelési, fejlesztési módszereket, a környezet alakítását. A gyermekfejlődési folyamatokba, az egyedi jellegzetességek kialakulásának alig ismert részleteibe való betekintés lehetősége minden bizonnyal további kutatásokra fog inspirálni. A lehetőségek azonban túlmutatnak a genetikai, biológiai, orvosi tudományokon, s pszichológusok, pedagógusok, filozófusok, szociológusok, politikusok bevonását sürgetik. Kérdések azonban már most is felvethetők. Mikor, milyen környezeti hatásokat, milyen módon kell a fejlődő gyermek számára teremteni? Létezik-e normatív, korszaktól, időtől, földrajzi hovatartozástól, tradíciótól független nevelési menetrend? Hol a határ az univerzális nevelési eszközök és az egyedi adottságokhoz igazodó nevelés között? Mennyire gyakorolhat pressziót a szülő a gyermekére, s mekkora szabadságot kell biztosítson a gyermek hajlamainak, adottságainak megfelelő saját választásának? Milyen a társadalmi és egyéni/családi felelősség megoszlása?

Egyvalami aligha vitatható. Felelősségünk óriási.
 



Kulcsszavak: humángenetika, öröklődés és környezet, magzati fejlődés, gyermekfejlesztés, nevelés-oktatás
 


 

IRODALOM

Anway, Matthew D. – Cupp, A. S. – Uzumcu, M. et al. (2005): Epigenetic Transgenerational Actions of Endocrine Disruptors and Male Fertility. Science. 308, 1466–1469.

Dolinoy, Dana C. – Jirtle, Randy L. (2008): Environmental Epigenomics in Human Health and Disease. Environmental Molecular Mutagenesis. 49, 4–8.

Kucharski, Robert – Maleszka, J. – Foret, S. et al. (2008): Nutritional Control of Reproductive Status in Honeybees via DNA Methylation. Science. 319, 1827–1830.

Lister, Ryan – Pelizzola, M. – Dowen, R. H. et al. (2009): Human DNA Methylomes at Base Resolution Show Widespreat Epigenomic Differences. Nature. 462, 315–322.

Liu, Liang – vanGroen, T. – Kadish, I. et al. (2009): DNA Methylation Impacts on Learning and Memory in Aging. Neurobiological Aging. 30, 549-560.

McGowan, Patrick O. – Sasaki, A. – D’Alessio, A. C. et al. (2009): Epigenetic Regulation of the Glucocorticoid Receptor in Human Brain Associates with Childhood Abuse. Nature Neuroscience. 12, 342–8.

Murgatroyd, Chris – Patchev, A.V. – Wu, Y. et al. (2009): Dynamic DNA Methylation Programs Persistent Adverse Effect of Early-Life Stress. Nature Neuroscience. 12, 1559–1562.

Paratore, Sabrina – Alessi, E. – Coffa, S. et al. (2006): Early Genomics of Learning and Memory: A Review. Genes, Brain and Behaviour. 5, 209–221.

Pembrey, Marcus E. – Bygren, L. O. – Kaati, G. et al. (2006): Sex-specific, Male-line Transgenerational Responses in Humans. European Journal of Human Genetics. 14, 159–166.

Roth, Tania L. – Lubin, F. D. – Funk, A. J. et al. (2009): Lasting Epigenetic Influence of Early-life Adversity on the BDNF Gene. Biological Psychiatry. 65, 760–769.  

Szyf, Moshe (2009): Epigenetics, DNA Methylation and Chromatin Modifying Drugs. Annual Review of Pharmacological Toxicology. 49, 243–263.

Waterland, Robert A. (2009): Is Epigenetics an Important Link between Early Life Events and Adult Disease? Hormon Research. 71, 13–16.

Weaver, Ian C. G. – Cervoni, N. – Champagne, F. A. et al. (2004): Epigenetic Programming by Maternal Behaviour. Nature Neuroscience. 7, 1–8.

Weaver, Ian C. G. – D’Alessio, A. C. – Brown, S. E. et al. (2007): The Transcription Factor Nerve Growth Factor-Inducible Protein A Mediates Epigenetic Programming. Journal of Neuroscience. 27, 1756–1768. WEBCÍM

Zeisel, Steven H. (2009): Epigenetic Mechanisms for Nutrition Determinants of Later Health Outcomes. American Journal of Clinical Nutrition. 89, 1488–93.