A Magyar Tudományos Akadémia folyóirata. Alapítva: 1840
 

KEZDŐLAP    ARCHÍVUM    IMPRESSZUM    KERESÉS


 A PLACEBO TÖRTÉNETE,
    HATÁSMECHANIZMUSA A FÁJDALOMCSILLAPÍTÁSBAN,

    ÉS ALKALMAZÁSA KLINIKAI GYÓGYSZERVIZSGÁLATOKBAN

X

    Fenyvesi Tamás

     CSc, egyetemi tanár, Semmelweis Egyetem III. sz. Belgyógyászati Klinika • fentam(kukac)kut.sote.hu

 

Bevezetés – a „placebo” értelmezése, története


A placebo a latin placere szó jövő idejű egyes szám első személyű aktív alakja. Annyit jelent, hogy „tetszeni fogok”, esetleg „örömet fogok okozni”. A kifejezés története érdekes és ellentmondásos. A 116. zsoltár kétféle szövegváltozata ismert: „placebo Domino in regione vivorum” vagy „ambulabo coram Domino in regione vivorum”. E meglehetősen eltérő két változat Szent Jeromos többféle fordításából származik, amely feltehetően héberből görögre, majd görögről latinra történt. Ghirlandaio híres Szent Jeromos portréján jól látszik, hogy a fordító nagyon elgondolkodott munkája közben. Az ismert magyar bibliaszövegekben az „ambulabo…” változat szerepel, például a klasszikus Károlyi-félében: „az Úr orczája előtt fogok járni az élőknek földjén”.

 

 

Domenico Ghirlandaio:

Szent Jeromos a dolgozószobájában

 

Jeff Aronson a fordítást hibásnak véli, ám a sémi nyelvekben a sétálgatok valaki előtt jelentheti azt, hogy tetszeni kívánok. Az ethallékh héber szó így is értelmezhető. Jacobs ezt a fordítást helyesli, és hivatkozik a Septuaginta két helyére is, ahol a latin értelmezésben a placebo fordítást választották (Komoróczy Géza személyes közlésben támogatja ezt a lehetőséget). A XIV. században a „placebo énekesek” professzionális hízelgők voltak, akik a halotti imán énekeltek. Chaucer a Canterbury mesékben a hízelgőket az ördög plébánosainak nevezte, és A kereskedő meséjé-ben az egyik főszereplőnek, akinek a hízelgés volt a feladata, a Placebo nevet adta. A placebo szó ezután ismert angol szótárakban hosszú ideig nem szerepelt. Thomas Jefferson, a harmadik amerikai elnök az olyan orvost csalónak nevezte, aki inkább placebót adott a betegnek, mint valódi orvosságot. 1785-ben a New Medical Dictionary-ben szerepel először a placebo mint az orvoslás általános módszere. 1811-ben a Hooper’s Medical Dictionary-ben placebo „bármilyen gyógyszer, amelyet inkább a beteg megelégedésére, mint gyógyítása céljából írnak fel”. Ezután az ismert szótárakban már rendszeresen előfordul a placebo kifejezés. A Chambers Twentieth-Century Dictionary (1911) az olyan orvosságot tekinti placebónak, amely inkább örömet vagy megelégedettséget okoz a betegnek, mintsem bármilyen gyógyító hatása lenne. Lényegében ugyanez a szöveg szerepel az 1953-ban kiadott Oxford English Dictionary-ben; a Dorland’s Medical Dictionary 2001-ben már nagyon részletesen kifejti a placebóról alkotott mai álláspontunk számos elemét.

A témában az utóbbi ötven évben a megjelent közlemények száma exponenciálisan növekedett (1. táblázat). A Medline keresőjében a placebo címszó alatt több mint százhuszonötezer közlemény szerepel. A placebóról számos könyv is megjelent.

 

a közlés évei közlések száma
1951–1960

108

1961–1970

474

1971–1980

5139

1981–1990

21 221

1991–2000

40 146

2001–2010

56 539

 

1. táblázat

 

Az első klasszikus kontrollált klinikai vizsgálatot, amely placebokontrollosnak nevezhető, James Lind 1753-ban közölte a skorbut kezelésével kapcsolatban. A skorbut a brit flotta matrózai közül rengeteg áldozatot szedett, megelőzése, kezelése igen fontos cél volt. Tizenkét matrózt hat csoportban vizsgált a Salisbury hajó fedélzetén. Az első csoport almabort, a második vitriol elixírt, a harmadik csoport ecetet, a negyedik tengervizet, az ötödik két narancsot és egy citromot, a hatodik csoport egy fokhagymát, mustárt, perui balzsamot és mirhát tartalmazó keveréket kapott. Az ötödik vizsgálati csoport megmenekült a skorbuttól. Ennél modernebb kísérletet ma sem lehetne végezni, csak a csoportok lennének népesebbek (Hammerschmidt, 2004).


A placebo mint orvosi fogalom


Az első orvosi meghatározás 1811-ben jelent meg a Hooper’s Medical Dictionary-ben: Az újabb meghatározások lényegében hasonlóak, mégis érdemes néhányat felsorolni:

• hatóanyag nélküli gyógyszer

• semleges anyag, amelyet a hatásos szer helyett adunk (klinikai farmakológiai vizsgálat)

• beavatkozás, amelyről azt hisszük, hogy a vizsgálat körülményei között nincs specifikus hatása

• a gyógyszer hatóanyagától független pszicho-fiziológiai hatása

Vitatott a placebohatás kifejezés eredete is. Először T. C. Graves 1920-ban használta, de inkább Henry K. Beechernek (1955) tulajdonítják, aki kétségtelenül alapvető tanulmányban (The Powerful Placebo) fejtette ki a placebo lényegét. Szerinte a placebo a gyógyítás egyik módja. Ezek a módozatok:

• aktív kezelés

• placebo (ez lehet „másra való”, gyógyszertárban recept nélkül kapható gyógyszer)

• orvos–beteg interakció

• a szervezet öngyógyító képessége

A második és a harmadik lehetőség igen gyakran összemosódik, és ezeket egységesen placebohatásnak nevezzük (Miller – Rosenstein, 2006). A „placebohatást” gyakran úgy határozzák meg, hogy ez a véletlenszerű elrendezésben folytatott vizsgálatokban a placebocsoportban észlelt hatás. A valódi hatás méréséhez azonban egy olyan csoport is kellene, amely semmilyen kezelést sem kap. „Az orvos, aki egy szert kipróbál és meggyógyítja a betegét, hajlamos arra, hogy azt higgye, a gyógyulás a kezelés következménye. Az első kérdés, amelyet fel kell tenni, hogy megpróbálta-e az orvos nem kezelni a beteget, illetve más hasonló beteget nem kezelni. Különben hogyan tudhatja meg az orvos, hogy a gyógyszer vagy a természet gyógyította meg betegeit?” – írta Claude Bernard 1865-ben (Evans, 2004).


Néhány példa a placebohatás magyarázataiból


Számos okkal magyarázható a placebóval kezelt csoport javulása a kiindulási állapothoz képest. Ezeket részletesen Köteles Ferenc tanulmánya ismerteti e lapszámban. Néhány ezek közül:

• az átlaghoz való igazodás (regresszió)

• pavlovi kondicionálás

• „jelfelismerés”

• egyéb tényezők (a betegség természetes lefolyása)

A regresszió (igazodás) az átlaghoz az a biológiai jelenség, amelyet ismételt méréskor általában tapasztalunk, mindenféle megfigyelésnél – a legközismertebb a vérnyomásváltozással kapcsolatban (Morton – Torgerson, 2003). A pavlovi kondicionálás alapja az előző betegtapasztalatok alapján érzékelt gyógyszerkezelés sajátosságai. Ilyen akár a tabletta színe, a beadás módja és általában a kezelés módja (Hammerschmidt, 2004). Lényegesek a betegfüggő hatások:

• a beteg inkább elfogadja a tüneteket, ha tudja, hogy figyelik állapota alakulását

• a megelőlegezett bizalom

• várakozás, szocializációs hatás (mások pozitív értékelése erre tereli a többieket)

• értékhatás (a drágább gyógyszer jobban hat)

Orvosfüggő hatások:

• empátia

• beteggel töltött idő

• meggyőzés (például: nem fog fájni)

• a megfigyelő óhaja (a vizsgálóorvos látni véli a kívánt hatást; Pygmalion-effektus)

A placebo olyan mértékben vált a modern orvosi gyakorlat részévé, hogy az ilyen célból alkalmazott készítmények színét is vizsgálták, kiderült, hogy befolyásolják a hatást: nyugtatónak jobb a kék, mint a rózsaszín; izgatónak jobb a sárga, mint a zöld; szívgyógyszernek jobb a piros, mint a bézs. Sajnos gyakran az is felvetődik, hogy a megszokott formájú eredeti készítmény jobb, mint a generikum (utángyártott), jobb a négyszer adott, mint a kétszer adagolt gyógyszer, és az injekció is bizonyos körülmények között jobbnak bizonyult, mint a tabletta. E megfigyelések hátterében nyilván az orvos–beteg kapcsolat áll, és a várakozás, amely a beavatkozást megelőzi.

Általában az orvosi gyakorlatban a leggyakrabban alkalmazott gyógyszer az orvos maga (Bálint, 1990). Minden gyógyszer közös hatásának a placebohatást tartják. Beecher a gyógyszeres kezelés 35%-ában tulajdonít ennek jelentőséget. A placebo lényegéhez tartozik, hogy kémiai összetételének nincs jelentősége, kémiai tulajdonságai irrelevánsak, egészen addig, amíg a beteg vagy a megfigyelő rá nem jön, hogy placebóval van dolga. A mai elképzelés szerint a placebohatás minden gyógyszerhatás, elsősorban az orvos–beteg interakció mindig jelenlevő része. Minden gyógyszerhatás értékelésében figyelembe kell venni a placebohatás torzító befolyását, ami háttérzajnak is tekinthető.

 

A placebo mint hatékony fájdalomcsillapító


A gyógyszeradagolás általános pszichoszociális és tartalmi (kontextuális) körülményei meghatározott neurotransmittereket és modulátorokat (általában jelátvivő anyagokat) aktiválhatnak, amelyek ugyanazokhoz a jelérzékelő rendszerekhez (receptorokhoz) kötődnek, mint egy adott szer, és így ugyanazokat a biokémiai utakat aktiválják. A várakozás és kondicionálás szerepe számos területen – különösen a Parkinson-kór, a depresszió és a fájdalom kezelésében – vetődött fel.

A legmélyebbre a kutatás a fájdalomcsillapítás területén jutott. A fájdalomcsillapításban a placebohatás bizonyítottnak tekinthető. A placebohatásban feltételezhető az endogén opioid receptorok szerepe, a hatás anatómiai szubsztrátumát már sikerült is modern képalkotó eljárásokkal feltárni. Funkcionális mágneses rezonancia és pozitronemissziós tomográfia képalkotó vizsgálatokkal a µ-opioid receptorokon (a morfiumhatás kialakulásáért felelős érzékelő rendszer az agyban) fokozott aktivitást észleltek fájdalomcsillapítás céljából adagolt placebo hatására (Petrovic et al., 2002). Különleges adat, hogy nagy adagban a naloxon (opioid antagonista) kivédi a placebo fájdalomcsillapító hatást. A nagy adag feltehetően azért kell, mert a placebo a sejtek membránján nemcsak a µ, hanem a κ- és δ-opioid receptorokat is aktiválja (Benedetti, 2008).

Az agyi övtekervény (rostralis anterior cingulatus cortex – rACC) és az agytörzs vesznek részt az opioid fájdalomcsillapítás (analgézia) kialakulásában. Pozitronemissziós tomográfiával

 

kimutatták, hogy mind az ópioid analgézia, mind a placebo analgézia a rACC fokozott aktivitásával jár együtt (Petrovic et al, 2002). A placebo analgéziában döntő az agykéreg egyik jól körülhatárolt területének (dorsolateralis prefrontalis cortex – DLPFC) ép működése. Kísérletes körülmények között e terület ismételt, koponyán keresztül történő mágneses ingerlése, átmenetileg megszakítva a DLPFC működését, megszüntette hőingerléssel kiváltott fájdalomban a megtévesztő információval elért placebo fájdalomcsökkentő hatást. Alzheimer-kórban ennek az agykérgi területnek a degenerációja miatt nem váltható ki analgézia fájdalomcsillapítást ígérő placebo várakozással (Krummenacher et al., 2010). Nincs prefrontalis cortex kontroll, nincs placebohatás. Antonella Pollo és munkatársai (2001) nagyon szép klinikai vizsgálatban mutatták ki a fájdalomcsillapítási várakozás jelentős placebohatását. Mellkasűri műtét utáni betegek véletlenszerűen három csoportra osztva fiziológiás só-infúziót kaptak. Az első csoport nem kapott semmiféle információt arról, hogy az oldat fájdalomcsillapítót tartalmaz-e, a második azt az információt kapta, hogy vagy placebo, vagy fájdalomcsillapító van az infúzióban (duplavak módon, tehát sem a beteg, sem az orvos nem tudta, mit tartalmaz valójában az oldat), a harmadik csoportnak azt mondták, hogy erős fájdalomcsillapító van az oldatban. A posztoperatív fájdalomcsillapítás szokásos módján a betegek maguk adagolhatták pumpával, egy gomb megnyomásával, a buprenorphint. A megtévesztett csoport használt a legkevesebb, a „duplavak” csoport közepes, és a megtévesztés nélküli csoport (tehát amelyikben a beteg nem kapott semmilyen információt az infúziós oldat összetételéről) a legtöbb fájdalomcsillapító adagolást. Egy másik vizsgálatban 48 órás posztoperatív morfiumadagolás után a kezelést leállították. A betegek egyik felével ezt közölték (nyílt leállítás), a betegek másik felének nem mondtak semmit a morfium leállításakor (rejtett leállítás). A fájdalom a nyílt leállítási csoportban sokkal intenzívebben tért vissza, mint a rejtett csoportban (Benedetti, 2008). A fájdalom visszatérésétől való félelem lehet a jelenség oka.

A várakozás jelentősége klinikai vizsgálatokból készített metaanalízisből is kiderült (antidepresszáns vizsgálati szerekkel), melyekben a vizsgálatba bevont betegek 20–25–33–50%-a kapott placebót és ennek megfelelő tájékoztatást. Minél nagyobb volt a placebo valószínűsége, annál nagyobb volt az aktív szer hatékonyságának előnye a placebóval szemben (Papakostas – Fava, 2009).

A placebo mellékhatásai is jól ismertek. Leggyakoribb a fejfájás, hányinger, hasmenés, székrekedés, gyengeség, álmatlanság. Például lipidcsökkentő szerek, duplavak vizsgálatának placebocsoportjában 10–27% hagyta abba a vizsgálatot mellékhatások miatt. Érdekes, hogy a placebo mellékhatás „dózisfüggő”, napi háromszor adott placebónak több a mellékhatása, mint a napi egyszer adagoltnak. Az előzőekben szó volt arról, hogy a placebót tulajdonképpen a semmilyen kezeléssel összehasonlítva lehetne egyértelműen hatásosnak tartani (Hróbjartsson – Gøtzsche, 2001).
Összefoglalva: a placebo klasszikus meghatározásával szemben, hogy ez álca vagy hatástalan szer, meglepően egyértelműen igazolták organikus betegségekben, különösen fájdalomban a hatását, és a hatásmódot is feltárták.


Etikus-e placebo alkalmazása a medicinában?


A huszadik század utolsó harmadának kutatásaiban előtérbe kerültek az új vegyületek humán vizsgálatai. Ez a korszak indította el a klinikai farmakológiát mint tudományágat. Jelentős helyet foglal el a gyógyszervizsgálatokban a placebo alkalmazása, leginkább ez teszi lehetővé egy vizsgálati készítmény hatékonyságának bizonyítását.

Ennek ellenére a placebokontrollos vizsgálatokat egy nagyon sokat idézett tanulmány etikai okokból még 1994-ben is elítélte: „a tudományos imperatívuszokat nem szabad az elfogadott etikai törvényekkel szemben mérlegelni” (Rothman – Michels, 1994). Ez a közlemény idézi Austin Bradford Hill véleményét: „az orvos azt szeretné tudni, hogy egy új kezelés hatásosabb vagy kevésbé hatásos, mint a régi, nem pedig azt, hogy hatásosabb-e a semminél”. A placebovizsgálatok etikai kérdései óriási vitákhoz vezettek az elmúlt évtizedben. A Helsinki Nyilatkozat 5. változata (Edinburgh, 2000) különösen konzervatívnak látszott ebben a vonatkozásban, de a háborgó vélemények közepette a Szöulban elfogadott, jelenleg érvényes változat ezt megerősítette. Idézem a szöveget: „Egy új beavatkozás előnyeit, kockázatait, terheit és hatékonyságát a legjobb általánosan elfogadott, bizonyított beavatkozással összehasonlítva kell vizsgálni, kivéve a következő feltételeket:

• a placebo vagy a kezelés nélküli ellátás alkalmazása olyan tanulmányokban, ahol nem áll rendelkezésre általánosan elfogadott bizonyított eljárás,

• vagy kényszerítő tudományos és szilárd módszertani oka van a placebo alkalmazásának a beavatkozás hatékonyságának és biztonságosságának megállapításához és a beteget, aki placebot kap vagy nem kap semmilyen kezelést, nem fenyegeti súlyos vagy visszafordíthatatlan károsodás. Extrém gondossággal kell ügyelni arra, hogy ezzel a lehetőséggel ne éljenek vissza” (WMA Declaration, 1964–2008).

Az aktív kontrollos vizsgálatok kerülnek tehát előtérbe, ezek vagy egyenértékűséget, vagy azt bizonyíthatják, hogy az új szer nem rosszabb (noninferior), mint a kontrollként alkalmazott ismert gyógyszer. E vizsgálatoknak az a hátrányuk, hogy az összehasonlítást szolgáló kontrollszer hatékonyságát egy előző placebokontrollos vizsgálatban kellett, hogy bizonyítsák. Tudni kell az értékeléshez, hogy az aktív kontrollszer megbízhatóan jobb-e, mint a placebo. Ez gyakran bizonytalan, például az antidepresszívumok esetében. Az is kérdéses, hogy az aktív szerre vonatkozó előző vizsgálatok hogyan viszonyulnak a most tervezett vizsgálati populációhoz. A Helsinki Nyilatkozat szellemében felvethető az a furcsa paradoxon az aktív kontrollos vizsgálatokban is, hogy az új vizsgálati szerről nem tudhatjuk, hogy nem rosszabb-e az eddig ismert legjobbnál, ezért vizsgáljuk. Tehát a vizsgálati szer csoportba találomra kiválasztott betegek nem kapják meg az ismert legjobb kezelést. A noninferiority vizsgálatok részletes feltételeinek leírása meghaladja ennek a közleménynek a kereteit (Temple – Ellenberg, 2000). A kérdés annyira lényeges, hogy az European Medicines Agency (EMA) külön irányelveket dolgozott ki a noninferiority vizsgálatokról. A szigorú statisztikai elvek figyelembevételével azt is tudnunk kell, hogy ha nem sikerült bizonyítani két gyógyszer között a különbséget, az nem jelenti azt, hogy bizonyítottan nincs különbség. A noninferiority vizsgálat számos módszertani nehézséget rejt magában. A British Medical Journal alapján rövidítve idézünk egy betegtájékoztatót, amely híven tükrözi az ilyen vizsgálatnál szükséges etikai követelményeket (tehát, hogy ne csapjuk be a beteget): „Önt egy olyan új szerrel szeretnénk kezelni, amely legjobb esetben nem rosszabb, mint a régi, de előfordulhat, hogy elvész minden javulás – bár ez valószínűtlen –, amit önnél eddig elértünk. Lehet az is, hogy az új szer jobb, mint a régiek, ezt azonban nem tudjuk meg, sőt, ha netán több a nemkívánatos mellékhatás, az nem fog kiderülni, mert olyan kevés beteget vizsgálunk. Bármi történik is, ezt Önnel úgysem tudjuk közölni” (Garattini et al., 2003). A placebokontroll különleges esete a hozzáadott (add on) elrendezés, amelyben a beteg a szokásos, általánosan elfogadott kezelésen felül, kiegészítésként kapja randomizált elrendezésben a vizsgálati szert vagy placebót. Ez azonban nem ad egyértelmű választ a vizsgált szer önálló hatékonyságára. Ellentmondás, hogy mégis használunk placebót a klinikai gyakorlatban; nem tudjuk hogyan hat, talán az orvos–beteg kapcsolat részeként, s ezért nem adhatunk fel egy hatékony kezelési lehetőséget.


Összefoglalás


A placebohatás nem specifikus, számos esetben a gyógyszerhatások háttérzajának is felfogható. A fájdalomcsillapító hatás szubsztrátuma a legjobban bizonyított. Modern képalkotó eljárásokkal (fNMR és PETCT) kimutatták, hogy a placebók aktiválják az ópioid receptorokat. A mindennapi gyakorlatban használatuk igen alapos etikai megfontolást igényel. A beteg megtévesztése etikailag nem fogadható el, ugyanakkor annak ismerete egy gyógyszervizsgálatban, hogy a résztvevő esetleg placebót kap, befolyásolhatja az eredményt. Az új hatóanyagok klinikai vizsgálataiban nehezen megkerülhető a placebokontroll, mert ezzel bizonyítható a legjobban, a legkevesebb beteg bevonásával a vizsgálati szer hatékonysága. A Helsinki Nyilatkozat pontosan meghatározza, hogy milyen feltételek mellett adható egy betegnek placebo. A modern orvoslás nem zárhatja ki eszköztárából a placebokezelést, annál kevésbé, mert valódi élettani hatása is igazolódott.
 



Kulcsszavak: a placebo fogalma, a placebo kifejezés története, a placebo hatásmechanizmusa, placebo fájdalomcsillapítás, alkalmazásának etikája
 


 

IRODALOM

Aronson, Jeff (1999): When I use a word … please, please me. BMJ/British Medical Journal. 1318, 716. • WEBCÍM >

Bálint Mihály (1990): Az orvos, a betege és a betegség. Animula (Magyar Pszichiátriai Társaság), Budapest

Beecher, Henry K. (1955): The Powerful Placebo. JAMA/The Journal of the American Medical Association. 159, 1602–1606.

Benedetti, Fabrizio (2008): Mechanisms of Placebo and Placebo-related Effects across Diseases and Treatments. Annual Review of Pharmacology and Toxicology. 48, 33–60. • WEBCÍM >

European Medicines Agency: Guideline on the Choice of the Non-inferiority Margin. EMEA/CPMP/EWP/2158/99 • WEBCÍM >

Evans, Dylan, (2004): Placebo. Mind over Matter in Modern Medicine. Oxford University Press, NY

Garattini, Silvio – Bertele, V. – Bassi, L. L. (2003): How Can Research Committees Protect Patients Better? BMJ/ British Medical Journal. 326, 1199–2001. • WEBCÍM >

Hammerschmidt, Dale E. (2004): 250 Years of Controlled Clinical Trials: Where It All Began. Journal of Laboratory & Clinical Medicine. 143, 68–69. • WEBCÍM >

Hróbjartsson, Asbjørn – Gøtzsche, Peter C. (2001): Is the Placebo Powerless? An Analysis of Clinical Trials Comparing Placebo with No Treatment. NEJM/The New England Journal of Medicine. 344, 21, 1594–1602. • WEBCÍM >

Krummenacher, Peter – Candia, V. – Folkers, G. et al. (2010): Prefrontal Cortex Modulates Placebo Analgesia. Pain. 148, 3, 368–374.

Miller, Franklin G. – Rosenstein, Donald L. (2006): The Nature and Power of Placebo Effect. Journal of Clinical Epidemiology. 59, 331–335.

Morton, Veronica – Torgerson, David J. (2003): Effect of Regression to the Mean on Decision Making in Health Care. BMJ/British Medical Journal. 326, 1083–1084. • WEBCÍM >

Papakostas, George I. – Fava, Maurizio (2009): Does the Probability of Receiving Placebo Influence Clinical Trial Outcome? A Meta-Regression of Double-Blind, Randomized Trials in MDD. European Neuropsychopharmacology. 19, 34–40.

Petrovic, Predrag – Kalso, E. – Peterson, K. M. – Ingvar M. (2002): Placebo and Opioid Analgesia Imaging a Shared Neuronal Network. Science. 295, 1737–1740.

Pollo, Antonella – Amanzio, M. – Arslanian, A. et al. (2001): Response Expectancies in Placebo Analgesia and Their Clinical Relevance. Pain. 93, 77–84.

Rothman, Kenneth J. – Michels, Karin B. (1994): The Continuing Unethical Use of Placebos. NEJM/The New England Journal of Medicine. 331, 394–398.

Temple, Robert – Ellenberg, Susan S. (2000): Placebo-controlled and Active-control Trials in the Evalustion of New Treatments. Annals of Internal Medicine. 133, 455–463., 464–470.• WEBCÍM > WEBCÍM >

Thompson, W. Grant (2005): The Placebo Effect and Health: Combining Science and Compassionate Care. Prometheus Books, New York

WMA Declaration of Helsinki (1964–2008): Ethical Principles for Medical Research Involving Human Subjects. • WEBCÍM >