kimutatták, hogy mind az ópioid analgézia, mind a
placebo analgézia a rACC fokozott aktivitásával jár együtt (Petrovic
et al, 2002). A placebo analgéziában döntő az agykéreg egyik jól
körülhatárolt területének (dorsolateralis prefrontalis cortex – DLPFC)
ép működése. Kísérletes körülmények között e terület ismételt,
koponyán keresztül történő mágneses ingerlése, átmenetileg megszakítva
a DLPFC működését, megszüntette hőingerléssel kiváltott fájdalomban a
megtévesztő információval elért placebo fájdalomcsökkentő hatást.
Alzheimer-kórban ennek az agykérgi területnek a degenerációja miatt
nem váltható ki analgézia fájdalomcsillapítást ígérő placebo
várakozással (Krummenacher et al., 2010). Nincs prefrontalis cortex
kontroll, nincs placebohatás. Antonella Pollo és munkatársai (2001)
nagyon szép klinikai vizsgálatban mutatták ki a fájdalomcsillapítási
várakozás jelentős placebohatását. Mellkasűri műtét utáni betegek
véletlenszerűen három csoportra osztva fiziológiás só-infúziót kaptak.
Az első csoport nem kapott semmiféle információt arról, hogy az oldat
fájdalomcsillapítót tartalmaz-e, a második azt az információt kapta,
hogy vagy placebo, vagy fájdalomcsillapító van az infúzióban (duplavak
módon, tehát sem a beteg, sem az orvos nem tudta, mit tartalmaz
valójában az oldat), a harmadik csoportnak azt mondták, hogy erős
fájdalomcsillapító van az oldatban. A posztoperatív
fájdalomcsillapítás szokásos módján a betegek maguk adagolhatták
pumpával, egy gomb megnyomásával, a buprenorphint. A megtévesztett
csoport használt a legkevesebb, a „duplavak” csoport közepes, és a
megtévesztés nélküli csoport (tehát amelyikben a beteg nem kapott
semmilyen információt az infúziós oldat összetételéről) a legtöbb
fájdalomcsillapító adagolást. Egy másik vizsgálatban 48 órás
posztoperatív morfiumadagolás után a kezelést leállították. A betegek
egyik felével ezt közölték (nyílt leállítás), a betegek másik felének
nem mondtak semmit a morfium leállításakor (rejtett leállítás). A
fájdalom a nyílt leállítási csoportban sokkal intenzívebben tért
vissza, mint a rejtett csoportban (Benedetti, 2008). A fájdalom
visszatérésétől való félelem lehet a jelenség oka.
A várakozás jelentősége klinikai vizsgálatokból
készített metaanalízisből is kiderült (antidepresszáns vizsgálati
szerekkel), melyekben a vizsgálatba bevont betegek 20–25–33–50%-a
kapott placebót és ennek megfelelő tájékoztatást. Minél nagyobb volt a
placebo valószínűsége, annál nagyobb volt az aktív szer
hatékonyságának előnye a placebóval szemben (Papakostas – Fava, 2009).
A placebo mellékhatásai is jól ismertek.
Leggyakoribb a fejfájás, hányinger, hasmenés, székrekedés, gyengeség,
álmatlanság. Például lipidcsökkentő szerek, duplavak vizsgálatának
placebocsoportjában 10–27% hagyta abba a vizsgálatot mellékhatások
miatt. Érdekes, hogy a placebo mellékhatás „dózisfüggő”, napi
háromszor adott placebónak több a mellékhatása, mint a napi egyszer
adagoltnak. Az előzőekben szó volt arról, hogy a placebót
tulajdonképpen a semmilyen kezeléssel összehasonlítva lehetne
egyértelműen hatásosnak tartani (Hróbjartsson – Gøtzsche, 2001).
Összefoglalva: a placebo klasszikus meghatározásával szemben, hogy ez
álca vagy hatástalan szer, meglepően egyértelműen igazolták organikus
betegségekben, különösen fájdalomban a hatását, és a hatásmódot is
feltárták.
Etikus-e placebo alkalmazása a medicinában?
A huszadik század utolsó harmadának kutatásaiban előtérbe kerültek az
új vegyületek humán vizsgálatai. Ez a korszak indította el a klinikai
farmakológiát mint tudományágat. Jelentős helyet foglal el a
gyógyszervizsgálatokban a placebo alkalmazása, leginkább ez teszi
lehetővé egy vizsgálati készítmény hatékonyságának bizonyítását.
Ennek ellenére a placebokontrollos vizsgálatokat
egy nagyon sokat idézett tanulmány etikai okokból még 1994-ben is
elítélte: „a tudományos imperatívuszokat nem szabad az elfogadott
etikai törvényekkel szemben mérlegelni” (Rothman – Michels, 1994). Ez
a közlemény idézi Austin Bradford Hill véleményét: „az orvos azt
szeretné tudni, hogy egy új kezelés hatásosabb vagy kevésbé hatásos,
mint a régi, nem pedig azt, hogy hatásosabb-e a semminél”. A
placebovizsgálatok etikai kérdései óriási vitákhoz vezettek az elmúlt
évtizedben. A Helsinki Nyilatkozat 5. változata (Edinburgh, 2000)
különösen konzervatívnak látszott ebben a vonatkozásban, de a háborgó
vélemények közepette a Szöulban elfogadott, jelenleg érvényes változat
ezt megerősítette. Idézem a szöveget: „Egy új beavatkozás előnyeit,
kockázatait, terheit és hatékonyságát a legjobb általánosan
elfogadott, bizonyított beavatkozással összehasonlítva kell vizsgálni,
kivéve a következő feltételeket:
• a placebo vagy a kezelés nélküli ellátás
alkalmazása olyan tanulmányokban, ahol nem áll rendelkezésre
általánosan elfogadott bizonyított eljárás,
• vagy kényszerítő tudományos és szilárd
módszertani oka van a placebo alkalmazásának a beavatkozás
hatékonyságának és biztonságosságának megállapításához és a beteget,
aki placebot kap vagy nem kap semmilyen kezelést, nem fenyegeti súlyos
vagy visszafordíthatatlan károsodás. Extrém gondossággal kell ügyelni
arra, hogy ezzel a lehetőséggel ne éljenek vissza” (WMA Declaration,
1964–2008).
Az aktív kontrollos vizsgálatok kerülnek tehát
előtérbe, ezek vagy egyenértékűséget, vagy azt bizonyíthatják, hogy az
új szer nem rosszabb (noninferior), mint a kontrollként alkalmazott
ismert gyógyszer. E vizsgálatoknak az a hátrányuk, hogy az
összehasonlítást szolgáló kontrollszer hatékonyságát egy előző
placebokontrollos vizsgálatban kellett, hogy bizonyítsák. Tudni kell
az értékeléshez, hogy az aktív kontrollszer megbízhatóan jobb-e, mint
a placebo. Ez gyakran bizonytalan, például az antidepresszívumok
esetében. Az is kérdéses, hogy az aktív szerre vonatkozó előző
vizsgálatok hogyan viszonyulnak a most tervezett vizsgálati
populációhoz. A Helsinki Nyilatkozat szellemében felvethető az a
furcsa paradoxon az aktív kontrollos vizsgálatokban is, hogy az új
vizsgálati szerről nem tudhatjuk, hogy nem rosszabb-e az eddig ismert
legjobbnál, ezért vizsgáljuk. Tehát a vizsgálati szer csoportba
találomra kiválasztott betegek nem kapják meg az ismert legjobb
kezelést. A noninferiority vizsgálatok részletes feltételeinek leírása
meghaladja ennek a közleménynek a kereteit (Temple – Ellenberg, 2000).
A kérdés annyira lényeges, hogy az European Medicines Agency (EMA)
külön irányelveket dolgozott ki a noninferiority vizsgálatokról. A
szigorú statisztikai elvek figyelembevételével azt is tudnunk kell,
hogy ha nem sikerült bizonyítani két gyógyszer között a különbséget,
az nem jelenti azt, hogy bizonyítottan nincs különbség. A
noninferiority vizsgálat számos módszertani nehézséget rejt magában. A
British Medical Journal alapján rövidítve idézünk egy
betegtájékoztatót, amely híven tükrözi az ilyen vizsgálatnál szükséges
etikai követelményeket (tehát, hogy ne csapjuk be a beteget): „Önt egy
olyan új szerrel szeretnénk kezelni, amely legjobb esetben nem
rosszabb, mint a régi, de előfordulhat, hogy elvész minden javulás –
bár ez valószínűtlen –, amit önnél eddig elértünk. Lehet az is, hogy
az új szer jobb, mint a régiek, ezt azonban nem tudjuk meg, sőt, ha
netán több a nemkívánatos mellékhatás, az nem fog kiderülni, mert
olyan kevés beteget vizsgálunk. Bármi történik is, ezt Önnel úgysem
tudjuk közölni” (Garattini et al., 2003). A placebokontroll különleges
esete a hozzáadott (add on) elrendezés, amelyben a beteg a szokásos,
általánosan elfogadott kezelésen felül, kiegészítésként kapja
randomizált elrendezésben a vizsgálati szert vagy placebót. Ez azonban
nem ad egyértelmű választ a vizsgált szer önálló hatékonyságára.
Ellentmondás, hogy mégis használunk placebót a klinikai gyakorlatban;
nem tudjuk hogyan hat, talán az orvos–beteg kapcsolat részeként, s
ezért nem adhatunk fel egy hatékony kezelési lehetőséget.
Összefoglalás
A placebohatás nem specifikus, számos esetben a gyógyszerhatások
háttérzajának is felfogható. A fájdalomcsillapító hatás szubsztrátuma
a legjobban bizonyított. Modern képalkotó eljárásokkal (fNMR és PETCT)
kimutatták, hogy a placebók aktiválják az ópioid receptorokat. A
mindennapi gyakorlatban használatuk igen alapos etikai megfontolást
igényel. A beteg megtévesztése etikailag nem fogadható el, ugyanakkor
annak ismerete egy gyógyszervizsgálatban, hogy a résztvevő esetleg
placebót kap, befolyásolhatja az eredményt. Az új hatóanyagok klinikai
vizsgálataiban nehezen megkerülhető a placebokontroll, mert ezzel
bizonyítható a legjobban, a legkevesebb beteg bevonásával a vizsgálati
szer hatékonysága. A Helsinki Nyilatkozat pontosan meghatározza, hogy
milyen feltételek mellett adható egy betegnek placebo. A modern
orvoslás nem zárhatja ki eszköztárából a placebokezelést, annál
kevésbé, mert valódi élettani hatása is igazolódott.
Kulcsszavak: a placebo fogalma, a placebo kifejezés története, a
placebo hatásmechanizmusa, placebo fájdalomcsillapítás, alkalmazásának
etikája
IRODALOM
Aronson, Jeff (1999): When I use a
word … please, please me. BMJ/British Medical Journal. 1318, 716. •
WEBCÍM >
Bálint Mihály (1990): Az orvos, a
betege és a betegség. Animula (Magyar Pszichiátriai Társaság),
Budapest
Beecher, Henry K. (1955): The
Powerful Placebo. JAMA/The Journal of the American Medical
Association. 159, 1602–1606.
Benedetti, Fabrizio (2008):
Mechanisms of Placebo and Placebo-related Effects across Diseases and
Treatments. Annual Review of Pharmacology and Toxicology. 48, 33–60. •
WEBCÍM >
European Medicines Agency: Guideline
on the Choice of the Non-inferiority Margin. EMEA/CPMP/EWP/2158/99 •
WEBCÍM >
Evans, Dylan, (2004): Placebo. Mind
over Matter in Modern Medicine. Oxford University Press, NY
Garattini, Silvio – Bertele, V. –
Bassi, L. L. (2003): How Can Research Committees Protect Patients
Better? BMJ/ British Medical Journal. 326, 1199–2001. •
WEBCÍM >
Hammerschmidt, Dale E. (2004): 250
Years of Controlled Clinical Trials: Where It All Began. Journal of
Laboratory & Clinical Medicine. 143, 68–69. •
WEBCÍM >
Hróbjartsson, Asbjørn – Gøtzsche,
Peter C. (2001): Is the Placebo Powerless? An Analysis of Clinical
Trials Comparing Placebo with No Treatment. NEJM/The New England
Journal of Medicine. 344, 21, 1594–1602. •
WEBCÍM >
Krummenacher, Peter – Candia, V. –
Folkers, G. et al. (2010): Prefrontal Cortex Modulates Placebo
Analgesia. Pain. 148, 3, 368–374.
Miller, Franklin G. – Rosenstein,
Donald L. (2006): The Nature and Power of Placebo Effect. Journal of
Clinical Epidemiology. 59, 331–335.
Morton, Veronica – Torgerson, David
J. (2003): Effect of Regression to the Mean on Decision Making in
Health Care. BMJ/British Medical Journal. 326, 1083–1084. •
WEBCÍM >
Papakostas, George I. – Fava,
Maurizio (2009): Does the Probability of Receiving Placebo Influence
Clinical Trial Outcome? A Meta-Regression of Double-Blind, Randomized
Trials in MDD. European Neuropsychopharmacology. 19, 34–40.
Petrovic, Predrag – Kalso, E. –
Peterson, K. M. – Ingvar M. (2002): Placebo and Opioid Analgesia
Imaging a Shared Neuronal Network. Science. 295, 1737–1740.
Pollo, Antonella – Amanzio, M. –
Arslanian, A. et al. (2001): Response Expectancies in Placebo
Analgesia and Their Clinical Relevance. Pain. 93, 77–84.
Rothman, Kenneth J. – Michels, Karin
B. (1994): The Continuing Unethical Use of Placebos. NEJM/The New
England Journal of Medicine. 331, 394–398.
Temple, Robert – Ellenberg, Susan S.
(2000): Placebo-controlled and Active-control Trials in the Evalustion
of New Treatments. Annals of Internal Medicine. 133, 455–463.,
464–470.•
WEBCÍM >
•
WEBCÍM >
Thompson, W. Grant (2005): The
Placebo Effect and Health: Combining Science and Compassionate Care.
Prometheus Books, New York
WMA Declaration of Helsinki
(1964–2008): Ethical Principles for Medical Research Involving Human
Subjects. •
WEBCÍM
>
|