aggrekán-indukált egérartritisz kialakításához
(Glant et al., 1998). Az említett antigén determinánsok az aggrekán
molekula fehérjeláncának központi, legerősebben glikozilált részében
találhatók.
Az autoimmun folyamatokban kulcsfontosságú szerepet
betöltő mátrixbontó enzimek és gyulladásos mediátorok (citokinek,
kemokinek) jelentős része glikoprotein. A kapcsolódó oligoszaharid
láncok szerepet kaphatnak a citokinek és proteázok megfelelő
receptorokhoz és mátrixmolekulákhoz történő elirányításában is.
Emellett a citokinek lektinszerű (tehát cukorkötő) funkcióval is
rendelkezhetnek, melynek köszönhetően a gazdasejt vagy a parazita
megfelelő szénhidrátjaihoz képesek kapcsolódni. A glikoziláció tehát
jelentős szerepet játszik a citokinek és proteinázok sejt- és
szövetspecifikus eloszlásának, stabilitásának, aktivitásának és
hatásmechanizmusának finomszabályozásában.
1.3. Glikoziláció és auto/antitestek • Az autoimmun
megbetegedések kialakulásával kapcsolatban az immunválasz sejtes
elemei mellett az autoantitestek (humorális válasz) is igen fontos
szerepet kapnak. Az immunoglobulin G (IgG) az immunrendszer egyik
legfontosabb effektor molekulája, és az RA kapcsán számos
glikobiológiai vonatkozását érdemes megemlíteni. Az IgG molekula
glikoziláltsága alapján számos variáns létezik, melyek különbözhetnek
(1) galaktóztartalmukban, (2) a szénhidrátláncok fukozilációjában, (3)
valamint a terminális szializációban. RA során megfigyelték, hogy az
agalaktozil IgG (IgG-G0) szintje jelentősen megemelkedik, ezzel
párhuzamosan a galaktozil-transzferáz enzim aktivitása csökken, a
molekula fukoziláltságának mértéke pedig növekszik, s e megfigyelések
összefüggenek a gyulladásos folyamatok súlyosbodásával. Az IgG-G0
kimutatása nem csak prognosztikai jelentőséggel bír, hanem az RA
súlyosságával és a betegség fennállásának időtartamával is jól
korreláló marker, és szintje normál szintre csökken megfelelő kezelést
követően, például anti-tumor nekrózis faktor terápia után (Alavi –
Axford, 2008).
Kutty Selva Nandakumar munkacsoportja azt is
kimutatta, hogy a különböző IgG izotípusú autoantitestek
artritiszindukáló képessége megszűnik, ha az IgG szénhidrát
oldalláncait Streptococcus eredetű glikozidázokkal emésztik. Ennek a
megfigyelésnek igen nagy jelentősége lehet új terápiás módszerek
kidolgozásában (Nandakumar et al., 2007).
Az IgG molekulák artritiszt kiváltó képességén túl
érdemes annak is figyelmet szentelni, hogy a porc proteoglikánjai és
glükózaminoglikánjai ellen számos antitest lehet jelen az RA-s betegek
szinoviális folyadékában és/vagy szérumában. Mindez nem meglepő, hisz
a hialinporc és a szinoviális folyadék jelentős mennyiségű GAG
(hialuronsav, heparán-szulfát, kondroitin-szulfát, keratán-szulfát)
tartalma az ízület gyulladása során fokozott mértékben szabadul ki a
degradálódó porc-alapállományból a GAG-ok hasítására képes
glikozidázok működése következtében.
Munkacsoportunk korábbi munkája során a porcot
felépítő kis proteoglikánok, a dekorin és a biglikán ellen termelt
szinoviális antitestek szintjét vizsgálta, mely RA-s és szeronegatív
szpondilartritiszes betegekben emelkedett volt (Polgár et al., 2003).
A továbbiakban GAG-ellenes antitesteket vizsgáltunk
RA-s betegek szérumában. Munkánk során azt tapasztaltuk, hogy az IgM
és bizonyos IgG típusú GAG-ellenes antitestek a felnőttek szérumában
igen nagy mennyiségben (mg/ml-es nagyságrendben) voltak jelen,
ráadásul a kontrollokhoz képest az RA-s betegek szérumában jelentősen
nagyobb mennyiségben mérhetők. Meglepő módon a kondroitin-szulfát
C-specifikus IgM-antitestek szintje fordított arányosságot mutatott az
RA aktivitásával (DAS 28 score) és a C-reaktív proteinszinttel, tehát
a betegség állapotát jelző biomarkernek bizonyultak. Így RA-ban a
GAG-ellenes antitestek mennyiségének emelkedése nagy valószínűséggel a
gyulladt ízületből (többek között a glikozidázok hatására) fokozottan
felszabaduló GAG-ok indukciós hatásának köszönhető. A természetes
GAG-ellenes antitestek szerepe a porckárosodás során felszabaduló
mátrix molekuláihoz való kötődés lehet, mely révén megakadályozzák
azok különböző vészjelző receptorokhoz való kötődését. Ennélfogva
pedig csökkentik a naiv T-sejtek saját molekulák irányába történő
elköteleződésének lehetőségét. Eredményeink alapján tehát felmerül a
GAG-ellenes antitestek alkalmazásának lehetősége autoimmun folyamatok
megakadályozására vagy lassítására, illetve indokolttá teheti, hogy a
jövőben bizonyos GAG struktúrák is helyet kapjanak diagnosztikus
autoantigén lemezeken (György et al., 2008).
2. Glükózaminoglikánok és autoimmunitás • Az
ízületi megbetegedések patomechanizmusában fontos szerepe lehet a
proteoglikán és GAG-mintázatok megváltozásának. A 80-as évektől
ismert, hogy az RA-s betegek ízületében a proteoglikán-tartalom
jelentős mértékben lecsökken, a szérumban, vizeletben és szinoviális
folyadékban pedig emelkedett GAG-koncentráció mérhető, ami összefügg
az érintett ízületek károsodásának mértékével.
Az egyes GAG-ok közül elsőként említendő a
hialuronsav, melynek szérumbeli koncentrációja nemcsak emelkedett RA
során, de markerként is jól bevált a betegség aktivitásának
meghatározására.
A legfrissebb irodalmi adatok szerint az RA-s
endotél sejtek felszínén található heparán-szulfát is kiváló terápiás
célpont lehet, hiszen krónikus gyulladás során sejtfelszíni és/vagy
extracelluláris mátrix GAG-ként fontos szerepet játszik kemokinek
(CXCL12) és citokinek (interleukin-2) nyirokszervekben való
kihorgonyzásában, ezáltal az autoimmun folyamatok szabályozásában.
A szindekánok sejtfelszíni transzmembrán
heparán-szulfát proteoglikánok. Ismert, hogy a szindekán-1, -2, és -3
szintje emelkedett OA-s, RA-s és artritisz pszoriatikában szenvedő
személyek szinoviumában. Az RA-s szinovium endotél sejtjein a
szindekán-3 található, mely CXCL8 kemokin szelektív megkötése által a
fehérvérsejtek RA-s szinoviális szövetbe irányuló migrációját
befolyásolja. A szindekán-4-nek az OA patogenezisében van kiemelkedő
szerepe az ADAMTS-5 proteáz aktivációjának direkt szabályozása révén.
A szindekán-4 gátlása ezért ígéretes célpontnak tűnik az OA-s
porckárosodás terápiás kezelésében (Echtermeyer et al., 2009).
A kondroitin-szulfát gyulladás- és apoptózisgátló
hatásának köszönhetően alkalmas az OA-s betegek fájdalmának,
gyulladásának csökkentésére, ízületi funkcióinak javítására. Hatását a
porcsejteken keresztül fejti ki, az apoptózis, mátrix
metalloproteinázok és gyulladásos citokinek (interleukin-1β, tumor
nekrózis faktor-α) termelődésének csökkentése, valamint a porc
proteoglikánok szintézisének fokozása révén. Mivel a szisztémás
kondroitinszulfát-kezelés az ízület mellett egyéb szövetekben is
gyulladáscsökkentő hatással bír, ezért felmerül a lehetősége, hogy más
autoimmun megbetegedések terápiája során is eredményesen lehetne
alkalmazni (du Souich et al., 2009).
A kondroitin-szulfát mellett a glükózamin terápiás
alkalmazása is igen elterjedt OA-ban. Elsősorban a fájdalom és a
mozgáskorlátozottság csökkentésére alkalmazzák. Népszerűsége annak
ellenére növekszik, hogy hatásmechanizmusa kevéssé ismert, és egyre
több tanulmány kérdőjelezi meg hatásosságát, és hívja fel a figyelmet
a veszélyes mellékhatásokra.
A szérum keratán-szulfát szintje kiválóan tükrözi a
porcdegradáció mértékét különböző gyulladással járó ízületi
megbetegedésekben. Emellett az elmúlt években RA-beli terápiás
alkalmazhatósága is felmerült egérmodellen végzett artritiszkísérletek
eredményei alapján.
Az elmúlt évtizedek glükózaminoglikánok
kutatásainak köszönhetően tehát egyre jobban megismerhetjük az
autoimmun ízületi megbetegedések hátterében zajló folyamatokat, és a
szérum, illetve szinoviális folyadékban kimutatható GAG-szintek
betegséggel való korrelációját. Így elmondhatjuk, hogy a
glükózaminoglikánok terápiás szerként való esetleges klinikai
alkalmazhatóságát mind nagyobb érdeklődés kíséri.
Összefoglalás
Az autoimmun ízületi megbetegedések, különösen a reumatoid artritisz
patomechanizmusának vizsgálata során manapság egyre nagyobb figyelem
kíséri a glikobiológia és a poszttranszlációs autoantigén módosítások
folyamatait. Ez egyáltalán nem meglepő, ha a betegség célpontját
képező hialinporc felépítését tekintjük, hiszen alapállományának
felépítésében számos glikoprotein és proteoglikán vesz részt. Az
ízületben zajló lokális események és immunológiai válaszreakciók
rendkívül érzékenyek a „cukrozottsági” mintázat megváltozására, akár a
szénhidrát-komponensek felviteléről (glikoziláció) vagy
eltávolításáról (deglikoziláció) van szó. A mintázat kialakításáért
pedig igen bonyolult, komplexen szabályozott, részleteiben még nem
ismert glikozilációs/deglikozilációs folyamatok lehetnek felelősek.
Megismerésük fontosságát sürgetik az utóbbi évek egyre nagyobb számban
megjelenő glikobiológiai vonatkozású eredményei. A glikomika
területének fejlődése ugyanis nemcsak a betegségek patogenezisének
jobb megértéséhez járulhat hozzá, de számos új terápiás célpontot,
terápiás szert vagy akár betegségmarkert adhat a kezünkbe, mellyel az
autoimmun megbetegedések korszerűbb és hatékonyabb kezelése válhat
valóra.
Rövidítésjegyzék:
RA: reumatoid artritisz
OA: oszteoartritisz
GAG: glükózaminoglikán
MMP: mátrix metalloproteináz
IgG, M: immunoglobulin G, M
Kulcsszavak: reumatoid artritisz, glikobiológia, autoimmunitás,
glikozidáz, szinoviális fibroblaszt
IRODALOM
Alavi, Azita – Axford, John S. (2008):
Sweet and Sour: The Impact of Sugars on Disease. Rheumatology
(Oxford). 47, 6, 760–770. •
WEBCÍM >
Bertrand, Jessica – Cromme, C. – Umlauf,
D. – Frank, S. – Pap, T. (2010): Molecular Mechanisms of Cartilage
Remodelling in Osteoarthritis. The International Journal of
Biochemistry & Cell Biology. 42, 10, 1594–1601.
doi:10.1016/j.biocel.2010.06.022
Buzás Edit I. – György B. – Pásztói M. –
Jelinek I. – Falus A. – Gabius, H–J. (2006): Carbohydrate Recognition
Systems in Autoimmunity. Autoimmunity. 39, 8, 691–704. doi:
10.1080/08916930601061470
du Souich, Patrik – García, A. G. –
Vergés, J. – Montell, E. (2009): Immunomodulatory and
Anti-Inflammatory Effects of Chondroitin Sulphate. Journal of Cellular
and Molecular Medicine. 13, 8A, 1451–1463. DOI:
10.1111/j.1582-4934.2009.00826.x
Echtermeyer, Frank – Bertrand, J. –
Dreier, R. – Meinecke, I. – Neugebauer, K. – Fuerst, M. – Lee, Y. J. –
Song, Y. W. – Herzog, C. – Theilmeier, G. – Pap T. (2009): Syndecan-4
Regulates ADAMTS-5 Activation and Cartilage Breakdown in
Osteoarthritis. Nature Medicine. 15, 9, 1072–1076. doi:10.1038/nm.1998
Glant, Tibor T. – Buzás E. I. – Finnegan,
A., – Negroiu, G. – Cs-Szabó G. – Mikecz K. (1998): Critical Roles of
Glycosaminoglycan Side Chains of Cartilage Proteoglycan (Aggrecan) in
Antigen Recognition and Presentation. The Journal of Immunology. 160,
8, 3812–3819. •
WEBCÍM >
György Bence – Tóthfalusi L. – Nagy G. –
Pásztói M. – Géher P. – Lörinc Z. – Polgár A. – Rojkovich B. –
Ujfalussy I. – Poór G. – Pócza P. – Wiener Z. – Misják P. – Koncz A. –
Falus A. – Buzás E. I. (2008): Natural Autoantibodies Reactive With
Glycosaminoglycans in Rheumatoid Arthritis. Arthritis Research &
Therapy. 10, 5, R110. • WEBCÍM
>
Lefèvre, Stephanie – Knedla, A. – Tennie,
C. – Kampmann, A. – Wunrau, C. – Dinser, R. – Korb, A. – Schnäker, E.
M. – Tarner, I. H. – Robbins, P. D. – Evans, C. H. – Stürz, H. –
Steinmeyer, J. – Gay, S. – Schölmerich, J. – Pap T. – Müller-Ladner,
U. – Neumann, E. (2009): Synovial Fibroblasts Spread Rheumatoid
Arthritis to Unaffected Joints. Nature Medicine. 12, 1414–1420.
doi:10.1038/nm.2050
Lodish, Harvey – Berk, A. – Zipursky, S L.
– Matsudaira, P. – Baltimore, D. – Darnell, J. (2000): Molecular Cell
Biology. W. H. Freeman •
WEBCÍM >
Marth, Jamey D. – Grewal, Prabhjit K.
(2008): Mammalian Glycosylation in Immunity. Nature Reviews
Immunology. 8, 11, 874–887. •
WEBCÍM >
Nandakumar, Kutty Selva – Collin, M. –
Olsén, A. – Nimmerjahn, F. – Blom, AM. – Ravetch, JV. – Holmdahl, R.
(2007): Endoglycosidase Treatment Abrogates Igg Arthritogenicity:
Importance of Igg Glycosylation in Arthritis. European Journal of
Immunology. 37, 10, 2973–2982. DOI: 10.1002/eji. 200737581
Ortutay Zsuzsanna – Polgár A. – Gömör B. –
Géher P. – Lakatos T. – Glant T. T. – Gay R. E. – Gay S. – Pállinger
E. – Farkas C. – Farkas E. – Tóthfalusi L. – Kocsis K. – Falus A. –
Buzás E. I. (2003): Synovial Fluid Exoglycosidases Are Predictors of
Rheumatoid Arthritis and Are Effective in Cartilage Glycosaminoglycan
Depletion. Arthritis & Rheumatism. 48, 2163–2172. •
WEBCÍM >
• doi/10.1002/art.11093/pdf
Pásztói Mária – Nagy G. – Géher P. –
Lakatos T. – Tóth K. – Wellinger K. – Pócza P. – György B. – Holub MC.
– Kittel Á. – Pálóczy K. – Mazán M. – Nyirkos P. – Falus A. – Buzás E.
I. (2009): Gene Expression and Activity of Cartilage-Degrading
Glycosidases in Human Rheumatoid Arthritis and Osteoarthritis Synovial
Fibroblasts. Arthritis Research and Therapy. 11, 3, R68. •
WEBCÍM >
Polgár Anna – Falus A. – Koó E. –
Ujfalussy I. – Seszták M. – Szüts I. – Konrád K. – Hodinka L. – Bene
E. – Mészáros G. – Ortutay Z. – Farkas E. – Paksy A. – Buzás E. I.
(2003): Elevated Levels of Synovial Fluid Antibodies Reactive with the
Small Proteoglycans Biglycan and Decorin in Patients with Rheumatoid
Arthritis Or Other Joint Diseases. Rheumatology (Oxford). 42, 4,
522–527 •
WEBCÍM >
Rachmilewitz, Jacob (2010): Glycosylation:
An Intrinsic Sign of “Danger”. Self Nonself. 1, 3, 250–254. •
WEBCÍM >
Szabó Tamás G. – Palotai R. – Antal P. – Tokatly, I. – Tóthfalusi L. –
Lund, O. – Nagy G. – Falus A. – Buzás E. I. (2009): Critical Role of
Glycosylation in Determining the Length and Structure of T Cell
Epitopes. Immunome Research. 5, 4. •
WEBCÍM >
|