valamilyen mértékben megtartott, tehát részleges
vazopresszin-rezisztencia áll fenn. A veseeredetű diabétesz
inszipiduszos betegek kiszűrésének esélye javult, amióta a
Carter–Robbins- és Miller-próbák mellett vizelet- és
vérvazopresszin-meghatározások is lehetségesek, és ezeket a vér- és
vizeletozmolalitás-vizsgálatok eredményeivel összevetve elemzik.
Magunk is kidolgoztunk egy ún. dDAVP-koncentrációs próbát a
vizeletozmolalitásra alapozva (Radó, 1978). További javulást jelent a
vizelet aquaporin-2 ürítésének nemrégiben leírt vizsgálata. A
diabétesz inszipiduszos családokban végzett génmutációs analízis, a
molekulárgenetika használata a korábban elképzeltekhez képest
hihetetlenül megjavította a felderítést (Fujiwara – Bichet 2005).
A poliuriás szindrómák kezelésében
használatos gyógyszerek
Vízhajtó (diuretikum), hidroklorotiazid adása fokozza a
vesecsatornákban a vízreabszorpcióért felelős aquaporin-2 képződését
(Kim et al., 2004). Ez a mechanizmus szerepet játszik a diabétesz
inszipidusz javulásában, és egyik magyarázata annak a paradox
jelenségnek, hogy a só- és vízürítés fokozása céljából adott
diuretikumok vízmérgezést is képesek létrehozni.
Előrehaladást jelentett a centrális diabétesz
inszipidusz orális kezelésének megvalósulása a vazopresszin-szerű,
szájon át (per os) adható vegyületek bevezetésével (Radó, 1974). A
betegek elégedettek voltak a per os adható vegyületek, a klorpropamid
(antidiabetikum), a karbamazepin (antiepileptikum) és a klofibrát
(antilipid) bevezetésekor, mert ezekkel egymagukban vagy egymással
kombinációban, illetve még a diuretikumokkal is kombinálva igazán jól
hatottak a diabétesz inszipiduszos poliuriában (Radó, 2007). Sokkal
kényelmesebb volt a gyógyszerelés, mint a szippantópor használata
idejében.
A természetes arginin és lizin vazopresszin
hormonok molekulájának szerkezeti változtatásaival a szintetikus
analógok hosszú sorát állították elő, így számos csökkent vazopresszor
aktivitású, megnövekedett antidiuretikus képességű és hosszú
hatástartamú vegyülettel rendelkezünk. Az egyik előállított analóg a
dezmopresszin (l-deamino-8-D-arginin-vazopresszin – dDAVP)
antidiuretikus és vazopresz-szor tulajdonságainak aránya különösen
kedvező. A dezmopresszin a természetes vazopresszineknél jóval
hatékonyabb, rendkívül hosszú hatástartamú, könnyen és pontosan
adagolható, az orrnyálkahártyáról jól és megbízhatóan felszívódó
vegyület, azzal a kiemelkedő előnnyel, hogy nincs vazopresszor és
simaizom mellékhatása. A dezmopresszin rendkívül hatékony gyógyszernek
bizonyult. Ezt alátámasztották az igen alacsony (0,04 μg) és az igen
magas (24 μg) egyszeri intravénás adagok időgörbéi és
dózishatás-összefüggései. Az 5 μg és 320 μg határok között változtatva
az orrcseppként alkalmazott dezmopresszin adagokat, hatásaik az
intravénás és szubkután adagoláshoz hasonlóak voltak. Azokban a
diabétesz inszipiduszos betegekben, akik a szájon át adható
gyógyszerekkel súlyos eseteknek bizonyultak, a napi
dezmopresszin-szükséglet is fokozott volt (Radó et al., 1976). Érdemes
adagot növelnünk bármely dezmopresszinre rezisztens állapotban (Radó,
2007).
Újabban a diabétesz inszipidusz per os
dezmopresszin kezelését is kidolgozták. Nagy adagokat használva (0,1
és 0,2 milligrammos tablettában, illetve legújabban szájban elolvadó
ostya formában hozták forgalomba) antidiuretikus hatását kifejti, és a
kezelésben – a diabétesz inszipiduszos betegek örömére – jól
használható (Vande Walle et al., 2006). A dezmopresszin a
neurohipofizeális diabétesz inszipidusz kezelésének ideális gyógyszere
(Radó, 2007).
Veseeredetű diabétesz inszipiduszban a csecsemők
vízzel való ellátása a legfontosabb. Nappal és éjjel kétóránként
itatni kell, szükség esetén kórházban gyomorszondán át. A későbbiekben
sótlan, fehérjeszegény étrend is szükséges. Gyógyszeresen diuretikum,
nem szteroid gyulladáscsökkentők, nagy adag dezmopresszin (Moses et
al., 1984) és karbamazepin különböző kombinációi jönnek számításba.
Vízmérgezés
A hiponatrémia klinikai megnyilvánulása a vízmérgezés (vízintoxikáció)
(Radó, 1973). A vízintoxikációval kísért hiponatrémia nem jár
szükségképpen az EC-tér megnagyobbodásával (hipervolémia), bár
szíveredetű, májeredetű vagy veseeredetű ödémában ez előfordul.
Hipovolémia sincs feltétlenül jelen, mint a probléma első
megközelítésekor, amikor a „cerebrális sóvesztést” leírták. Víz
intoxikációval leggyakrabban a túlzott antidiuretikus hormonképződés
tünetcsoportjában (SIADH – syndrome of innappropriate ADH)
találkozunk, amelynél a szervezet víztérfogatai nem emelkednek
jelentősen, és a nátriumkészletei sem csappannak meg kifejezetten,
noha a szérumnátriumszint alacsony, a vazopresszinszint pedig magas.
Tudnunk kell azonban, hogy legújabban felismertek egy veseeredetű
SIADH-t, vagyis igazából egy NIADH-t (nephrogenic inappropriate ADH
syndrome), amikor is minden ugyanolyan, mint a valódi SIADH-ban, de a
vazopresszinszint alacsony, mert a vesetubulusok
vazopresszin-receptorainak túlérzékenysége miatt történik a túlzott
vízvisszaszívás.
Hogy milyen fokú hiponatrémia mikor idéz elő víz
intoxikációt, számos körülmény függvénye. Rengeteg gyógyszer okozhat
vízmérgezést: barbiturátok, bromokriptin, karbamazepin, klorpropamid,
klofibrát, ciklofoszfamid, antidopaminerg szerek, fenotiazinok,
tioridazin, flufenazin, trifluoroperazin, haloperidol, nikotin,
morfin, fluoxetin, paroxetin, szertalin, tri- és tetraciklikus
antidepresszánsok, vinblasztin, nem szteroid gyulladásgátlók,
ACE-gátlók stb. (Haris – Radó, 2008).
Végzetes kimenetelű lehet, ha a vízvisszatartáshoz
súlyos nátriumveszteség is társul, ami szerencsére csak ritkán fordul
elő. Tragikus iatrogen ártalom, ha – a vízmérgezés fel nem ismerése
esetén – a zavart tudatállapotú beteg „rutinkezelése” infúziós
folyadékbevitellel történik. A vízmérgezéses kórképek viszonylagos
gyakoriságára és a diagnózishoz szükséges laboratóriumi eljárás, az
ozmometria (a halhatatlan felfedező, Korányi Sándor által használt
fagyáspontcsökkenéses módszer gépesített eljárása) mellőzésének
veszélyeire ismételten rámutattunk (Radó, 2005). A vízmérgezés
régebben irodalmi ritkaságnak számított. Ma már nem az, és hazánkban
is egyre többen foglalkoznak a kérdéssel. Vízintoxikációt magunk is
észleltünk több betegnél; infúziók után, bronhuszkarcinóma
jelenlétében, dDAVP-kezelés során, koponyatrauma esetében,
klórtalidon-kezelés alatt, pszichotrop gyógyszerek alkalmazását
követően, koponyaalapi aneurizmában, valamint aspergilloszisszal
szövődött tüdőtuberkulózisban (Radó, 2005). S a publikációk számának
emelkedése ellenére okunk van feltételezni, hogy a vízmérgezés sok
esete felderítetlen. A vízintoxikáció diagnózisának felállítását
igazán érdemessé teszi a hatásos és egyszerű kezelés is
(folyadékmegszorítás, hipertóniás só infúziója, és ma már elérhetők az
igen hatásos vazopresszin-antagonista gyógyszerek is). Fontos, hogy az
orvosok gondoljanak a vízintoxikáció lehetőségére, használják a
tisztázásához szükséges diagnosztikus eszközöket és kezelési
lehetőségeket.
A vese és a vízhajtók
Az emberi vese kétmillió egységből (nefron) áll, melyek szűrőből
(glomerulusz) és a hozzá csatlakozó csatornákból (tubulus) tevődnek
össze. A vérplazma ultraszűrlete a glomerulusz szűrőn át kerül a
tubulusokba, ahol nagyrészt visszaszívódik, és sokféleképpen módosul.
A vízhajtók a visszaszívódást gátolják, és a folyadék elektrolit
összetételét (nátrium, kálium, klór stb.) közvetlenül vagy
másodlagosan befolyásolják. Hatásukat elsődlegesen az
elektrolitszállító (ún. transzport) mechanizmusokat gátolva fejtik ki.
A vízhajtók tubuláris hatásának helyén az adott szakasz helyi működése
is befolyásolja a hatás mértékét és a képződő vizelet összetételét. E
funkcionális szempontból jelentősebb helyek a nefronban a felső
(proximális) szakasz, egy megközelítőleg középső hely, az ún.
Henle-kacs és az alsó (disztális), illetve végső (gyűjtő) tubulus.
A felső szakaszra ható vízhajtók az ún.
karboanhidraze-gátlók (acetazolamid), ezeket ma már kevésszer adjuk. A
kacs leszálló szárára hatnak az ún. ozmotikus vízhajtók. Nagy
mennyiségű oldott anyagként akadályozzák a tubuláris
vízvisszaszívódást. Különleges jelentőségűek a kacs „felszálló
szárára” ható „kacs-vízhajtók” (furoszemid és etakrisav), a lentebbi
(distális) tubulusszakaszon ható tiazid vegyületek és a
gyüjtőtubuláris hatású „káliummegtakarítók” (spironolakton, triamteren
és amilorid). A kacs-vízhajtók nagyhatásúak (a szűrlet több mint
25%-ának kiürítésére képesek), és gyorsan kialakuló, illetve lezajló
hatásúak, a vese koncentráló és hígító mechanizmusát egyaránt
felfüggesztik.
A tiazid vegyületek a világ leggyakrabban használt
vízhajtói. A legelsőként felfedezett klorotiazidról kapták a nevüket.
Rendkívül sok hasonló és kémiailag alig hasonló molekulát állítottak
elő, melyek mind mérsékelt hatásúak, a koncentrálást nem érintik, de a
hígítást rontják, és gátolják az alsóbb vesecsatornákban a nátrium és
klór együttes transzportját.
A káliummegtakarítók gátolják a nátriumnak káliumra
való kicserélését (innen a nevük). A spironolakton antialdoszteron,
vagyis az aldoszteron (mellékvesekéreg-hormon) által stimulált
nátrium–kálium-cserét függeszti fel, míg a másik kettő (a triamterén
és amilorid) az aldoszterontól függetlenül hat (Haris – Radó, 2008).
A szívelégtelenség enyhe eseteiben, normális
vesefunkció esetén a tiazid vegyületek a választandó vízhajtók
(diuretikumok). Magasabb adagokban célszerű adnunk, mint az
esszenciális hipertóniában, hogy leküzdjék a só és a víz normálisnál
fokozottabb visszaszívódását a disztális tubulusban. Súlyosabb
esetekben inkább a kacs-diuretikumok használandók. Mivel ilyenkor a
diuretikumok hatékonysága kb. negyedére csökkent, négyszer nagyobb
adagok használandók.
Ha a kacs-diuretikum hatására sem ürül ki az ödéma, a hatás drámai
fokozódása várható a tiazid vegyülettel való kombinációtól. A
vízhajtók kombinálásának élettani alapja, hogy a nátriumreabszorpciót
kivitelező és az ödémáért felelős, egymás után következő
nefronszakaszok (Henle-kacs, disztális és gyűjtőtubulusok) egyidejű
blokkolása összeadódó, megnövelt eredményt hoz. Ez az eljárás
megakadályozza, hogy egy magasabb nefronrészen (Henle-kacsban) elért
eredményt egy alacsonyabb szakasz (disztális tubulus) „lenyeljen”.
Ugyanez az elve a káliummegtakarító szerek (spironolakton, triamteren,
amilorid) bekapcsolásának is (Haris – Radó, 2008).
A májzsugorodással járó hasvízkór eseteiben és a
különböző vesebetegségekhez társuló ödémában, valamint számos egyéb –
vizenyővel nem is járó – rendellenességekben is használatosak a
vízhajtók. Az ezekkel kapcsolatos részletek azonban már kívül esnek e
cikk témakörén.
Kulcsszavak: emberi szervezet, vízfelvétel, vízkiválasztás,
vízveszteség, vízmérgezés, poliuriás szindrómák, vazopresszin,
antidiuretikus gyógyszerek, vizenyő, vízhajtók
IRODALOM
Fujiwara, Mary T. – Bichet, Daniel
G. (2005): Review: Molecular Biology of Hereditary Diabetes Insipidus.
Journal of the American Society of Nephrology. 16, 2836–2846. •
WEBCÍM >
Halperin, Mitchell L. – Goldstein, Marc B.
(1999): Sodium and Water Physiology. In: Halperin, Mitchell L. –
Goldstein, M. B. – Kamel, L. S.: Fluid, Electrolyte, and Acid-base
Physiology. A Problem-based Approach. 3rd ed. W. B. Saunders Company,
Philadelphia, 227–282.
Haris Ágnes – Radó János (2008): A víz- és
elektrolitháztartás zavarai. Medicina, Budapest
Kim, Gheun-Ho – Lee, J. W. – Oh, Y.
K. et al. (2004): Antidiuretic Effect of Hydrochlorotiazide in
Litium-Induced Nephrogenic Diabetes Insipidus Is Associated with
Upregulation of Aquaporin-2, Na-Cl Co-Transporter and Epithelial
Sodium Channel. Journal of the American Society of Nephrology. 15,
2836–2843. •
WEBCÍM >
Moses, Arnold M. – Scheinman S. J. –
Openheim A. (1984): Marked Hypotonic Polyuria Resulting from
Nephrogenic Diabetes Insipidus with Partial Sensitivity to
Vasopressin. Journal of the Clinical Endocrinology and Metabolism. 59,
1044–1049. doi: 10.1210/jcem-59-6-1044
Radó János (2004): Nephrogen Diabetes
Insipidus. In: Kakuk György (szerk.): Klinikai nephrologia. Medicina,
Budapest, 375.
Radó János (2005): A
fagyáspontcsökkenéstől az ozmolalitásig. Hypertonia és Nephrologia. 9,
4–13. •
WEBCÍM >
Radó János (2007): Humán
farmakológiai kutatásaink desmopressinnel és más készítményekkel
neurohypophyseális és nephrogen diabetes insipidusban: I.
Neurohypophyseális diabetes insipidus és II. nephrogen diabetes
insipidus. Hypertonia és Nephrologia. 11, 181–198., 244–256. •
WEBCÍM >
Radó J. P. (1973): Water
Intoxication During Carbamazepine Treatment. British Medical Journal.
3, 479. •
WEBCÍM >
Radó János P. (1974): Combination of
Carbamazepine and Chlorpropamide in the Treatment of “Hyporesponder”
Pituitary Diabetes Insipidus. Journal of the Clinical Endocrinology
and Metabolism. 38, 1–7. doi: 10.1210/jcem-38-1-1
Radó János P. (1978):
1-desamino-8-D-arginine Xasopressin (DDAVP) Concentration Test. The
American Journal of Medical Sciences. 275, 1, 43–52.
Radó János P. – Borbély Lajos (1971):
Enhancement of Polyuria by Glibenclamide in Diabetes Insipidus. The
Lancet. 2, 216. doi:10.1016/S0140-6736(71)90928-7
Radó János P. – Marosi J. – Fischer J.
(1976): Shortened Duration of Action of 1-Deamino-8-D-Arginine
Vasopressin(Ddavp) in Patients with Diabetes Insipidus Requiring High
Doses of Peroral Antidiuretic Drugs. Journal of Clinical Pharmacology
and New Drugs. 10, 518–524.
Radó János P. – Marosi J. – Fischer J.
(1977): Comparison of the Antidiuretic Effects of Single Intravenous
and Intranasal Doses of DDAVP in Diabetes Insipidus. Pharmacology. 15,
40–45.
Radó János P. – Szende L. – Marosi J.
(1974): Influence of Glyburide on the Antidiuretic Response Induced by
1-Deamino-8-D-Arginine Vasopressin (Ddavp) in Patients with Pituitary
Diabetes Insipidus. Metabolism. 23, 1057–1063.
Radó János – Zdravkova, Sznezska (1991):
Lithium által okozott maradandó vízanyagcserezavar (nephrogen diabetes
insipidus). Orvosi Hetilap. 132, 1987–1990.
Radó János – Zdravkova, Sznezska (1993):
Effect of Indomethacine and Calcitonin During Administration of
1-Deamino-8-D-Arginin-Vasopressin (Ddavp) on Free Water Clearance in
Nephrogenic Diabetes Insipidus (NDI). XIIth International Congress of
Nephrology. June 13–18, Jerusalem, Israel
Vande Walle, Johan G. J. – Bogaert,
G. A. – Mattsson, S. Desmopressin Oral Lyophilisate PD/PK Study
Group(2006): A New Fast-Melting Oral Formulation of Desmopressin: A
Pharmacodynamic Study in Children with Primary Nocturnal Enuresis.
British Journal of Urology International. 97, 603–609.
DOI: 10.1111/j.1464-410X.2006.05999.x •
WEBCÍM >
Weitzman, Richard E. – Kleeman,
Charles R. (1979): The Clinical Physiology of Water Metabolism. I: The
Physiologic Regulation of Arginine Vasopressin Secretion and Thirst.
Western Journal of Medicine. 131, 373–400. •
WEBCÍM >
|