A Magyar Tudományos Akadémia folyóirata. Alapítva: 1840
 

KEZDŐLAP    ARCHÍVUM    IMPRESSZUM    KERESÉS


 RADIOKÉMIA A GYÓGYÍTÁS SZOLGÁLATÁBAN

X

Környei József

a kémiai tudomány kandidátusa, kutatás-fejlesztési igazgató, Izotóp Intézet Kft., Budapest • kornyei(kukac)izotop.hu

Mikecz Pál

szakmai vezető, Debreceni Egyetem Orvos- és Egészségtudományi  Centrum,

Nukleáris Medicina Intézet, Radiokémiai Központ, Debrecen

 

A radiokémia, vagy más szóhasználattal élve a nukleáris kémia a radioaktív izotópok tulajdonságaival, előállításával és alkalmazásával foglalkozó szaktudomány. Az alkalmazási területek egyike az orvosbiológiai kutatások témaköre, amelyet Hevesy György Nobel-díjas magyar kutató munkássága alapozott meg a nyomjelzés elvének megfogalmazásával, módszereinek kidolgozásával. Az orvosbiológiai kutatások eredményeire épülő rendszeres klinikai alkalmazás az 1950-es években terjedt el számos országban, köztük hazánkban is, mivel ebben az időben a mesterségesen előállított radioaktív izotópok egyre jobban hozzáférhetővé váltak. Ebben a cikkben bemutatjuk, hogy a nukleáris kémia mely területei jutnak szerephez a gyógyításban: a radioaktív nyomjelzésen alapuló izotópdiagnosztikában és a radionuklid-terápiában.
A képalkotó orvosi diagnosztika teljes mértékben a radioaktív nyomjelzés elvén alapul: az élő emberi szervezetbe olyan nagy specifikus aktivitású radioaktív készítményeket juttatnak be, amelyek részt vesznek a fiziológiai, biokémiai folyamatokban, de anélkül, hogy azok végbemenetelét befolyásolnák. A nyomjelző anyagok (radiogyógyszerek) szervezeten belüli megoszlását, azaz szervekben, szövetekben való dúsulását, majd kiürülését az általuk kibocsátott elektromágneses sugárzás révén detektálni, „lefényképezni” lehet, azaz két- és háromdimenziós képek formájában anélkül lehet információt kapni a végbemenő folyamatokról, hogy magukat a folyamatokat befolyásolnánk. Radionuklid-terápia esetén a szervezetbe olyan készítményeket juttatnak be, amelyek a kóros szövetekben kötődnek meg, és az általuk kibocsátott korpuszkuláris sugárzás – leggyakrabban β–-sugárzás – végzi a célzott sejtpusztítást, amelynek révén az elemi részecskék dimenziójában történő „sebészeti beavatkozásra” kerül sor.

Nyomjelző anyagok előállításához a nukleáris kémia alábbi részterületeit kell művelni:

• radioaktív izotópok előállítása (magreakcióban);

• elválasztási, tisztítási eljárások;

• jelzett vegyületek előállítása: a radioizotóp beépítése szerv-, illetve szövetspecifikus molekulákba;

• a jelzett vegyületek analitikai vizsgálata.

Ahhoz, hogy a nyomjelző anyagok vagy terápiás készítmények embernek beadhatók legyenek, meg kell felelniük a gyógyszerekkel szemben támasztott követelményeknek, tehát a nukleáris kémia művelése kiegészül a gyógyszerformulázás, gyógyszerminőség-biztosítás kérdéskörével.

Radioaktív izotópok előállítása kutatóreaktorban neutronokkal vagy ciklotronban töltött részecskékkel (protonnal, deuteronnal, α-részecskékkel) történik. A képalkotó orvosi diagnosztika napi gyakorlatában a legtöbb vizsgálatot a gamma-sugárzó 99mTc (technécium) és a pozitron-sugárzó 18F (fluor) radioizotóppal végzik. A technéciumot nem közvetlenül állítják elő, hanem a 235U urán reaktorban történő hasításával 99Mo molibdénhez jutnak, ami 99mTc technéciummá bomlik:


235U(n,f)99Zr → 99Nb → 99Mo → 99mTc


A 99-es tömegszámú molibdén fizikai felezési ideje 66 óra, míg a gamma-sugárzó 99-es metastabilis technéciumé 6 óra. Ezt a fizikai adottságot kihasználva a molibdént alumínium-oxid oszlopon megkötik, és ebben a formában szállítják a kórházakba (Mo/Tc-generátor), ahol naponta végzik a technécium elválasztását, oszlopról történő eluálását (mosással végrehajtott izolálását). Ahhoz, hogy a készítménybe semmiképpen se jusson 10-2 %-nál nagyobb molibdénaktivitás, az elválasztásnak rendkívül nagy hatásfokúnak kell lennie. Ez úgy érhető el, hogy az uránhasadványból kinyert molibdát-oldathoz sav adagolásával pH~3 értéket állítanak be. Ekkor a molibdát anionból oligomerek képződnek, melyek lényegesen erősebben kötődnek az alumium-oxid oszloptöltethez:


7 99MoO42– + 8 H+ = 99Mo7O246– + 4 H2O

 

A molibdén béta-bomlásából folyamatosan keletkező technéciumot pertechnetát-anion formájában, fiziológiás sóoldattal naponta végrehajtott elúcióban választják el:


99Mo7O246– → [99Mo6 99mTcO246–] → 99mTcO4

 

A 99mTc pertechnetát önmagában is radiogyógyszer: beadás után jelentős hányadban a pajzsmirigyben jelenik meg, dúsulása fokozott mértékű a hormonszabályozás alól kivonódott, túlzott működésű szövetekben (hipertireózis, golyva). Ugyanakkor a technécium kémiája rendkívül gazdag, nagyon sokféle szerv- vagy szövetspecifikus komplex vegyülete állítható elő. Ezt mutatja be az 1. táblázat.

A 110 perces felezési idejű 18F radioizotópot ciklotronban, leggyakrabban 18O stabil izotópot tartalmazó víz („dúsított célanyag”) protonokkal történő besugárzásával állítják elő. 1-3 ml vízből néhány száz GBq [18F]hidrogén-fluorid képződik, miközben a 18O atom magja egy protont befog, ugyanakkor egy neutront kibocsát: 18O(p,n)18F. A magreakcióban a célanyagnak csak egy kis hányada alakul át.

A 18F-hidrogén-fluoridot anioncserélő oszlopon kötik meg, az át nem alakult 18O-vizet visszanyerik, a 18F fluorid-ionokat pedig egy koronaéter kálium-komplexéhez kötött formában (Kriptofix-2-2-2-K+F–) kapják meg, ami szerves közegben jól oldódik, és alkalmas a 18F- ionok szerves molekulákba nukleofil módon való beépítésére. A leggyakrabban alkalmazott ilyen reakcióban a 18F-ral jelzett dezoxi-fluoro-glükóz (18F-FDG) injekciót állítják elő.

A pozitronsugárzó 18F izotóppal jelzett FDG a pozitronemissziós tomográffal (PET) történő képalkotó diagnosztika alapvegyülete. Miért van kiemelt szerepe ennek a nyomjelző anyagnak? A választ az az igen érdekes kísérleti tény adja meg, amely szerint a fluoratom bevitele a cukormolekulába részlegesen „elrontja” annak metabolizáló képességét. A 18F-FDG a cukorlebontási – energianyerési –- folyamatnak csak az első részfolyamatában képes részt venni: a sejtekbe történő belépés után 6-os szénatomján foszforileződik a hexokináz-enzim segítségével. Ezután a cukor-metabolizmus további lépéseiben nem vesz részt a 18F-FDG, hanem a sejteken belül kötve marad, és megkötődésének mértéke egyenesen arányos a sejtek mindenkori cukorfogyasztásával. Ily módon a fokozott mértékű cukorfogyasztást mutató sejtek, szövetek nagyobb intenzitású területként jelentkeznek a PET-képeken, elhelyezkedésük különösen a PET/CT készülékkel pontosan megadható, sőt megfelelő kalibrálással a radioaktivitás és jelintenzitás közötti összefüggésből

 

az is kiszámítható, hogy az adott sejtek, szövetek egységnyi tömege egységnyi idő alatt mennyi cukrot fogyaszt. A „cukorfogyasztási mutató” pedig alkalmas• tumorok (rákos daganatok, áttétek) stádiumának, rosszindulatúságuk mértékének meghatározására,

• a zsírsavak helyett inkább cukrot fogyasztó ischemiás szívizom jellemzésére, továbbá

• a gyulladásos szövetek kimutatására.

Ennek alapján a betegek sorsát eldöntő kezelések optimálissá tételével igazolható a PET/CT képalkotó diagnosztika kiemelt szerepe a gyógyítás folyamatában. Mára számos 18F izotóppal jelölt vegyületet alkalmaznak a PET-diagnosztikában, a 2. táblázatban példaként feltüntettünk néhány gyakran alkalmazott vegyületet.

Egy másik fontos pozitronsugárzó radioizotóp a húszperces felezési idejű 11C, ami természetes nitrogéngázból állítható elő protonokat besugározva. A nitrogén atommagja egy protont fog be a magreakcióban, és egyidejűleg egy alfa részecske távozik a magból: 14N(p,α)11C. A 11C izotópot legtöbbször metil-jodid formájában építik be radiogyógyszer prekurzor molekulákba.

Amennyiben a céltárgyban a nitrogéngázhoz kevés oxigént kevernek, a képződő 11C izotóp CO2 formájában kapható meg, ami molekuláris szűrőn megköthető, majd hidrogéngázzal nikkelkatalizátor segítségével metánná alakítható, amiből elemi jóddal lehet a metil-jodid jelölő ágenst előállítani:


11CO2 + 4H2 = 11CH4 + 2 H2O
11CH4 + I2 = 11CH3I + HI

 

A 11C-metil-jodid segítségével könnyen lehet különféle molekulákba 11C-metil-csoportot beépíteni. Ilyen vegyület a homocisztein, amiből 11C-metilezéssel egy természetes aminosav, a 11C-metionin képződik:


HOOC-CH(NH2)-CH2-CH2-SH (homocisztein) + 11CH3I = HOOC-CH(NH2)-CH2- CH2-S-11CH3 + HI (11C-metionin)

 

Minthogy a 11C pozitronsugárzó szénatom kémiailag pontosan ugyanúgy viselkedik, mint a nem radioaktív szénatom, a 11C-jelzett metionin élő szervezetben tanúsított viselkedése is pontosan ugyanolyan, mint a jelzetlen aminosavé. Következésképpen az aminosav-transzport, illetve a proteinszintézis sebességének képi megjelenítése lehetségessé válik a PET/CT-leképezéssel. Ha egy agytumorban szenvedő betegen egymást követően 18F-FDG és 11C-metionin vizsgálatot is elvégeznek, a képeken pontosan azonosíthatók a fokozott cukorfogyasztású és a fokozott aminosav-felvételű szövetek, és az is fontos diagnosztikai információ, ha ezek nem feltétlenül azonos területen láthatók.
Belső sugárkezelést, radionuklid-terápiát elsősorban β–-sugárzókkal, az esetek jelentős hányadában 131I jód-izotóppal végeznek. A 131I radio-jód uránhasadványból is előállítható, azonban a hazai gyártás kiindulási anyaga a természetes izotópösszetételű tellúr-dioxid, amit a Budapesti Kutatóreaktorban neutronokkal sugároznak be. A magreakció során a 130Te tellúr atommagja egy neutront fog be gamma-sugárzás keletkezése mellett, és béta-sugárzó 131Te tellúrrá alakul, amelyből a magbomlás során a kevert sugárzást (β– + γ) kibocsátó 131I jód keletkezik:


130Te(n,γ)131Te → 131I

 

A neutronokkal aktivált 131Te bomlásából keletkező gyökös, illetve elemi 131I jód a tellúr-dioxid célanyag ömledékéből (T ≥ 750 °C) a vákuumdesztillációs eljárásban választható el, amit a jód nátrium-hidroxid oldatban történő megkötése követ.

A 131I nátrium-jodidot oldatban vagy kapszulázott formában alkalmazzák a pajzsmirigy-túlműködés (hipertireózis) műtétet kiváltó, vagy a pajzsmirigyrák műtétet követő kezelésére. A betegeknek beadásra kerülő oldat vagy kapszula stabilizátorként mindig tartalmaz redukálószert, az esetek többségében nátrium-tioszulfátot. Ugyanakkor a redukálószert nem tartalmazó 131I nátrium-jodid oldat jelző preparátumként is felhasználható más molekulák (például: receptor-ligandumok, monoklonális antitestek) radiojódozásához. Ilyen receptor-ligandum a meta-jód-benzil-guanidin, melynek 131I jódjelzett formája a mellékvese-eredetű neuroendokrin tumorok (feokromocitoma, neuroblasztoma, paraganglioma, karcinoid, medulláris pajzsmirigy karcinoma) leképezésére, majd az azt követő kezelésére alkalmas. A leképezés kis aktivitásmennyiséggel (20–40 MBq) a 131I gamma-sugárzása révén lehetséges, míg a kezelést nagyobb aktivitásmennyiséggel (3700 MBq) végzik, melynek során a célzott sejtpusztítás a 131I béta-sugárzása révén valósul meg.

Meg kell említenünk néhány hazai radiofarmakon-fejlesztést is, melyek eredményei várhatóan a jövőben állnak majd a gyógyítás szolgálatába. A 11C szénizotóppal jelzett kolin a lassú proliferációjú tumorok, például a prosztatarák PET/CT leképezésére alkalmas. A 18F jelzett 1-(5-fluoro-5-dezoxi-D-.arabinofuranozil)-2-nitroimidazol a rákos daganatok oxigénhiányos (hipoxiás) szöveteinek lokalizálását teszi lehetővé. A hipoxiás tumorszövetek elhelyezkedésének ismerete azért fontos, mert ezek a külső sugárkezelésnek jobban ellenállnak, mint a normál oxigénellátottságúak, azaz a kobaltágyúval történő sugárkezelés megtervezésénél az ellenállóbb oxigénhiányos szövetekre nagyobb sugárdózist kell beállítani az eredményesség érdekében. A külső sugárkezelés várható hatásossága az első néhány besugárzás után már monitorozható a 18F-FDG és a 3’-deoxi-3’-(18F)-fluoro-timidin (18F-FLT) készítménnyel történő összehasonlító PET-vizsgálatnál: Ha a 18F-FDG még dúsul a tumorban, de a 18F-FLT már nem, akkor a besugárzást biztosan érdemes folytatni, mivel a 18F-FLT dúsulás hiánya egyértelműen a tumorsejt-burjánzás csökkenését, megszűnését jelzi.
A fentiek alapján belátható, hogy a radiogyógyszerek alkalmazása a korszerű orvosi diagnosztikában és terápiában nélkülözhetetlen. A radiogyógyszerek fejlesztésével és rutinszerű előállításával a radiokémia teszi lehetővé a nukleáris diagnosztikai vizsgálatok létét és folyamatos bővülését.
 



Kulcsszavak: nukleáris medicina, izotóp-előállítás, radioaktív nyomjelzés, radiogyógyszerek, radionuklid-terápia, PET-leképezés


a 99mTc oxidációfoka koordinációs szám a komplex töltése ligandum alkalmazás
1+ +6 +1

metoxi-izobutiro-izonitril

szívizom vizsgálata: infarktus, ischemia; tumorkiújulás, recidiva kimutatása

+3 +6 -1

dimerkapto-borostyánkősav

vese funkcionális tömegének meghatározása

+4 +6 -1

metilén-difoszfonát

csontszcintigráfia, csontáttétek helyének, számának meghatározása

+5 +7 -1

szubsztituált N-fenil-karbamoilmetil-iminodiecetsav

májsejtek működőképességének megállapítása, epeúti transzport vizsgálata

+5 +6 +1

tetrofosmin

szívizom vizsgálata: infarktus, ischemia; tumorkiújulás, recidiva kimutatása

+5 +5 -1

N,N’-etilén-L,L-dicisztein

veseürülés, tubuláris funkció vizsgálata

+5 +5 0

etilén-dicisztein dietilészter

agyi vérellátás vizsgálata (a lipofil komplex átjut a vér-agy gáton)

 

1. táblázat <

 


 

rövid név kémiai név biokémiai folyamat

FDG

[18F]2-fluoro-2 dezoxi-D-glükóz

cukor-metabolizmus

ELT

3'-dezoxi-3'-[18F]fluorotimidin

sejtproliferáció

FAZA

[18F]fluoroazomicin arabinozid

hipoxia

FMISO

[18F]fluoromizonidazol

hipoxia

FCHO

[18F]fluorokolin

lipidmetabolizmus

Fallypride

[18F]5-(3-fluoropropil)-2,3-dimetoxi-N-[[(2S)-1-
(2-propenil)-2-pirrolidinil]metil]- benzamid

D3/D3 receptor

FDOPA

[18F]2-fluoro-5-hidroxi-L-tirozin

dopamintranszport


2. táblázat
<