A radiokémia, vagy más szóhasználattal élve a
nukleáris kémia a radioaktív izotópok tulajdonságaival, előállításával
és alkalmazásával foglalkozó szaktudomány. Az alkalmazási területek
egyike az orvosbiológiai kutatások témaköre, amelyet Hevesy György
Nobel-díjas magyar kutató munkássága alapozott meg a nyomjelzés
elvének megfogalmazásával, módszereinek kidolgozásával. Az
orvosbiológiai kutatások eredményeire épülő rendszeres klinikai
alkalmazás az 1950-es években terjedt el számos országban, köztük
hazánkban is, mivel ebben az időben a mesterségesen előállított
radioaktív izotópok egyre jobban hozzáférhetővé váltak. Ebben a
cikkben bemutatjuk, hogy a nukleáris kémia mely területei jutnak
szerephez a gyógyításban: a radioaktív nyomjelzésen alapuló
izotópdiagnosztikában és a radionuklid-terápiában.
A képalkotó orvosi diagnosztika teljes mértékben a radioaktív
nyomjelzés elvén alapul: az élő emberi szervezetbe olyan nagy
specifikus aktivitású radioaktív készítményeket juttatnak be, amelyek
részt vesznek a fiziológiai, biokémiai folyamatokban, de anélkül, hogy
azok végbemenetelét befolyásolnák. A nyomjelző anyagok
(radiogyógyszerek) szervezeten belüli megoszlását, azaz szervekben,
szövetekben való dúsulását, majd kiürülését az általuk kibocsátott
elektromágneses sugárzás révén detektálni, „lefényképezni” lehet, azaz
két- és háromdimenziós képek formájában anélkül lehet információt
kapni a végbemenő folyamatokról, hogy magukat a folyamatokat
befolyásolnánk. Radionuklid-terápia esetén a szervezetbe olyan
készítményeket juttatnak be, amelyek a kóros szövetekben kötődnek meg,
és az általuk kibocsátott korpuszkuláris sugárzás – leggyakrabban
β–-sugárzás – végzi a célzott sejtpusztítást, amelynek révén az elemi
részecskék dimenziójában történő „sebészeti beavatkozásra” kerül sor.
Nyomjelző anyagok előállításához a nukleáris kémia
alábbi részterületeit kell művelni:
• radioaktív izotópok előállítása (magreakcióban);
• elválasztási, tisztítási eljárások;
• jelzett vegyületek előállítása: a radioizotóp
beépítése szerv-, illetve szövetspecifikus molekulákba;
• a jelzett vegyületek analitikai vizsgálata.
Ahhoz, hogy a nyomjelző anyagok vagy terápiás
készítmények embernek beadhatók legyenek, meg kell felelniük a
gyógyszerekkel szemben támasztott követelményeknek, tehát a nukleáris
kémia művelése kiegészül a gyógyszerformulázás,
gyógyszerminőség-biztosítás kérdéskörével.
Radioaktív izotópok előállítása kutatóreaktorban
neutronokkal vagy ciklotronban töltött részecskékkel (protonnal,
deuteronnal, α-részecskékkel) történik. A képalkotó orvosi
diagnosztika napi gyakorlatában a legtöbb vizsgálatot a gamma-sugárzó
99mTc (technécium) és a pozitron-sugárzó 18F
(fluor) radioizotóppal végzik. A technéciumot nem közvetlenül állítják
elő, hanem a 235U urán reaktorban történő hasításával
99Mo molibdénhez jutnak, ami 99mTc technéciummá bomlik:
235U(n,f)99Zr → 99Nb → 99Mo
→ 99mTc
A 99-es tömegszámú molibdén fizikai felezési ideje 66 óra, míg a
gamma-sugárzó 99-es metastabilis technéciumé 6 óra. Ezt a fizikai
adottságot kihasználva a molibdént alumínium-oxid oszlopon megkötik,
és ebben a formában szállítják a kórházakba (Mo/Tc-generátor), ahol
naponta végzik a technécium elválasztását, oszlopról történő eluálását
(mosással végrehajtott izolálását). Ahhoz, hogy a készítménybe
semmiképpen se jusson 10-2 %-nál nagyobb molibdénaktivitás,
az elválasztásnak rendkívül nagy hatásfokúnak kell lennie. Ez úgy
érhető el, hogy az uránhasadványból kinyert molibdát-oldathoz sav
adagolásával pH~3 értéket állítanak be. Ekkor a molibdát anionból
oligomerek képződnek, melyek lényegesen erősebben kötődnek az
alumium-oxid oszloptöltethez:
7 99MoO42– + 8 H+ =
99Mo7O246– + 4 H2O
A molibdén béta-bomlásából folyamatosan keletkező
technéciumot pertechnetát-anion formájában, fiziológiás sóoldattal
naponta végrehajtott elúcióban választják el:
99Mo7O246– → [99Mo6
99mTcO246–] → 99mTcO4–
A 99mTc pertechnetát önmagában is
radiogyógyszer: beadás után jelentős hányadban a
pajzsmirigyben jelenik meg, dúsulása fokozott mértékű a
hormonszabályozás alól kivonódott, túlzott működésű szövetekben
(hipertireózis, golyva). Ugyanakkor a technécium kémiája rendkívül
gazdag, nagyon sokféle szerv- vagy szövetspecifikus komplex vegyülete
állítható elő. Ezt mutatja be az 1.
táblázat.
A 110 perces felezési idejű 18F
radioizotópot ciklotronban, leggyakrabban 18O stabil
izotópot tartalmazó víz („dúsított célanyag”) protonokkal történő
besugárzásával állítják elő. 1-3 ml vízből néhány száz GBq [18F]hidrogén-fluorid
képződik, miközben a 18O atom magja egy protont befog,
ugyanakkor egy neutront kibocsát: 18O(p,n)18F. A
magreakcióban a célanyagnak csak egy kis hányada alakul át.
A 18F-hidrogén-fluoridot anioncserélő
oszlopon kötik meg, az át nem alakult 18O-vizet visszanyerik, a
18F fluorid-ionokat pedig egy koronaéter kálium-komplexéhez
kötött formában (Kriptofix-2-2-2-K+F–) kapják meg, ami szerves
közegben jól oldódik, és alkalmas a 18F- ionok szerves
molekulákba nukleofil módon való beépítésére. A leggyakrabban
alkalmazott ilyen reakcióban a 18F-ral jelzett
dezoxi-fluoro-glükóz (18F-FDG) injekciót állítják elő.
A pozitronsugárzó 18F izotóppal jelzett
FDG a pozitronemissziós tomográffal (PET) történő képalkotó
diagnosztika alapvegyülete. Miért van kiemelt szerepe ennek a
nyomjelző anyagnak? A választ az az igen érdekes kísérleti tény adja
meg, amely szerint a fluoratom bevitele a cukormolekulába részlegesen
„elrontja” annak metabolizáló képességét. A 18F-FDG a
cukorlebontási – energianyerési –- folyamatnak csak az első
részfolyamatában képes részt venni: a sejtekbe történő belépés után
6-os szénatomján foszforileződik a hexokináz-enzim segítségével.
Ezután a cukor-metabolizmus további lépéseiben nem vesz részt a
18F-FDG, hanem a sejteken belül kötve marad, és megkötődésének
mértéke egyenesen arányos a sejtek mindenkori cukorfogyasztásával. Ily
módon a fokozott mértékű cukorfogyasztást mutató sejtek, szövetek
nagyobb intenzitású területként jelentkeznek a PET-képeken,
elhelyezkedésük különösen a PET/CT készülékkel pontosan megadható, sőt
megfelelő kalibrálással a radioaktivitás és jelintenzitás közötti
összefüggésből
|
|
az is kiszámítható, hogy az adott sejtek, szövetek
egységnyi tömege egységnyi idő alatt mennyi cukrot fogyaszt. A
„cukorfogyasztási mutató” pedig alkalmas• tumorok (rákos daganatok,
áttétek) stádiumának, rosszindulatúságuk mértékének meghatározására,
• a zsírsavak helyett inkább cukrot
fogyasztó ischemiás szívizom jellemzésére, továbbá
• a gyulladásos szövetek kimutatására.
Ennek alapján a betegek sorsát eldöntő kezelések
optimálissá tételével igazolható a PET/CT képalkotó diagnosztika
kiemelt szerepe a gyógyítás folyamatában. Mára számos 18F
izotóppal jelölt vegyületet alkalmaznak a PET-diagnosztikában, a
2. táblázatban példaként feltüntettünk
néhány gyakran alkalmazott vegyületet.
Egy másik fontos pozitronsugárzó radioizotóp a
húszperces felezési idejű 11C, ami természetes nitrogéngázból
állítható elő protonokat besugározva. A nitrogén atommagja egy protont
fog be a magreakcióban, és egyidejűleg egy alfa részecske távozik a
magból: 14N(p,α)11C. A 11C izotópot
legtöbbször metil-jodid formájában építik be radiogyógyszer prekurzor
molekulákba.
Amennyiben a céltárgyban a nitrogéngázhoz kevés
oxigént kevernek, a képződő 11C izotóp CO2
formájában kapható meg, ami molekuláris szűrőn megköthető, majd
hidrogéngázzal nikkelkatalizátor segítségével metánná alakítható,
amiből elemi jóddal lehet a metil-jodid jelölő ágenst előállítani:
11CO2 + 4H2 = 11CH4
+ 2 H2O
11CH4 + I2 = 11CH3I
+ HI
A 11C-metil-jodid segítségével könnyen
lehet különféle molekulákba 11C-metil-csoportot beépíteni.
Ilyen vegyület a homocisztein, amiből 11C-metilezéssel egy
természetes aminosav, a 11C-metionin képződik:
HOOC-CH(NH2)-CH2-CH2-SH
(homocisztein) + 11CH3I = HOOC-CH(NH2)-CH2-
CH2-S-11CH3 + HI (11C-metionin)
Minthogy a 11C pozitronsugárzó szénatom
kémiailag pontosan ugyanúgy viselkedik, mint a nem radioaktív
szénatom, a 11C-jelzett metionin élő szervezetben
tanúsított viselkedése is pontosan ugyanolyan, mint a jelzetlen
aminosavé. Következésképpen az aminosav-transzport, illetve a
proteinszintézis sebességének képi megjelenítése lehetségessé válik a
PET/CT-leképezéssel. Ha egy agytumorban szenvedő betegen egymást
követően 18F-FDG és 11C-metionin vizsgálatot is
elvégeznek, a képeken pontosan azonosíthatók a fokozott
cukorfogyasztású és a fokozott aminosav-felvételű szövetek, és az is
fontos diagnosztikai információ, ha ezek nem feltétlenül azonos
területen láthatók.
Belső sugárkezelést, radionuklid-terápiát elsősorban β–-sugárzókkal,
az esetek jelentős hányadában 131I jód-izotóppal végeznek.
A 131I radio-jód uránhasadványból is előállítható, azonban
a hazai gyártás kiindulási anyaga a természetes izotópösszetételű
tellúr-dioxid, amit a Budapesti Kutatóreaktorban neutronokkal
sugároznak be. A magreakció során a 130Te tellúr atommagja
egy neutront fog be gamma-sugárzás keletkezése mellett, és
béta-sugárzó 131Te tellúrrá alakul, amelyből a magbomlás
során a kevert sugárzást (β– + γ) kibocsátó 131I jód
keletkezik:
130Te(n,γ)131Te → 131I
A neutronokkal aktivált 131Te bomlásából
keletkező gyökös, illetve elemi 131I jód a tellúr-dioxid
célanyag ömledékéből (T ≥ 750 °C) a
vákuumdesztillációs eljárásban választható el, amit a jód
nátrium-hidroxid oldatban történő megkötése követ.
A 131I nátrium-jodidot oldatban vagy
kapszulázott formában alkalmazzák a pajzsmirigy-túlműködés
(hipertireózis) műtétet kiváltó, vagy a pajzsmirigyrák műtétet követő
kezelésére. A betegeknek beadásra kerülő oldat vagy kapszula
stabilizátorként mindig tartalmaz redukálószert, az esetek többségében
nátrium-tioszulfátot. Ugyanakkor a redukálószert nem tartalmazó
131I nátrium-jodid oldat jelző preparátumként is felhasználható
más molekulák (például: receptor-ligandumok, monoklonális antitestek)
radiojódozásához. Ilyen receptor-ligandum a meta-jód-benzil-guanidin,
melynek 131I jódjelzett formája a mellékvese-eredetű
neuroendokrin tumorok (feokromocitoma, neuroblasztoma, paraganglioma,
karcinoid, medulláris pajzsmirigy karcinoma) leképezésére, majd az azt
követő kezelésére alkalmas. A leképezés kis aktivitásmennyiséggel
(20–40 MBq) a 131I gamma-sugárzása révén lehetséges, míg a
kezelést nagyobb aktivitásmennyiséggel (3700 MBq) végzik, melynek
során a célzott sejtpusztítás a 131I béta-sugárzása révén
valósul meg.
Meg kell említenünk néhány hazai
radiofarmakon-fejlesztést is, melyek eredményei várhatóan a jövőben
állnak majd a gyógyítás szolgálatába. A 11C szénizotóppal
jelzett kolin a lassú proliferációjú tumorok, például a prosztatarák
PET/CT leképezésére alkalmas. A 18F jelzett
1-(5-fluoro-5-dezoxi-D-.arabinofuranozil)-2-nitroimidazol a rákos
daganatok oxigénhiányos (hipoxiás) szöveteinek lokalizálását teszi
lehetővé. A hipoxiás tumorszövetek elhelyezkedésének ismerete azért
fontos, mert ezek a külső sugárkezelésnek jobban ellenállnak, mint a
normál oxigénellátottságúak, azaz a kobaltágyúval történő sugárkezelés
megtervezésénél az ellenállóbb oxigénhiányos szövetekre nagyobb
sugárdózist kell beállítani az eredményesség érdekében. A külső
sugárkezelés várható hatásossága az első néhány besugárzás után már
monitorozható a 18F-FDG és a
3’-deoxi-3’-(18F)-fluoro-timidin (18F-FLT) készítménnyel
történő összehasonlító PET-vizsgálatnál: Ha a 18F-FDG még
dúsul a tumorban, de a 18F-FLT már nem, akkor a besugárzást
biztosan érdemes folytatni, mivel a 18F-FLT dúsulás hiánya
egyértelműen a tumorsejt-burjánzás csökkenését, megszűnését jelzi.
A fentiek alapján belátható, hogy a radiogyógyszerek alkalmazása a
korszerű orvosi diagnosztikában és terápiában nélkülözhetetlen. A
radiogyógyszerek fejlesztésével és rutinszerű előállításával a
radiokémia teszi lehetővé a nukleáris diagnosztikai vizsgálatok létét
és folyamatos bővülését.
Kulcsszavak: nukleáris medicina, izotóp-előállítás, radioaktív
nyomjelzés, radiogyógyszerek, radionuklid-terápia, PET-leképezés
|
|