A Magyar Tudományos Akadémia folyóirata. Alapítva: 1840
 

KEZDŐLAP    ARCHÍVUM    IMPRESSZUM    KERESÉS


 A KÖRNYEZET SZEREPE A DAGANATOK KELETKEZÉSÉBEN

X

Tompa Anna

az MTA doktora, Semmelweis Orvostudományi Egyetem Népegészségtani Intézet • tomann(kukac)net.sote.hu

 

Összefoglaló


A daganatos megbetegedésének kockázatát az egyéni adottságok (genetika), az életmódbeli sajátosságok mellett főleg a környezeti, táplálkozási szokások és a munkahelyi ártalmak együttesen határozzák meg. A jelenleg érvényben lévő magyar szabványok és határértékek rákkeltők esetében csupán technikai jellegűek. A népesség és a munkavállalók többségének védelmét szolgálják, de nem jelentenek abszolút védelmet a rákkeltőkkel szemben. Az egészségi állapotot meghatározó tényezők (egészség determinánsok) közül maga a környezet minősége az, aminek hatására a legtöbb daganatos betegség kialakul. Ennek értéke az egész világon jelentősen alábecsült, mert a környezetvédelem nagyon kevés országban kapcsolódik össze hivatalosan az egészség védelmével. A környezet okozta megbetegítő hatások kockázatát mikrorizikóval mérjük. A kockázat kiszámításához tudni kell a kiváltó ágens toxikológiai jellemzőit az állatkísérletek alapján, hogy becsülni tudjuk a dózis-hatás összefüggéseket, az expozíciós körülményeket, a behatolási kaput, az érintettek számát. Az egészséges tiszta levegő, ivóvíz és élelmiszer már önmagában is elegendő lehet a hosszú élettartam eléréséhez. Az elmúlt évszázad során az ipari fejlődés robbanásszerű növekedésével tízmillióra emelkedett a mesterségesen előállított vegyi anyagok száma. Ebből az elemszámból szerencsére „csak” 70–80 ezer vegyület kerül be közvetlenül a környezetünkbe, és ezek jellege is – az igényektől függően – állandóan változik. Ezek kontrollját a környezet- és élelmiszer-biztonságért felelős szervezeteken kívül a kémiai biztonság intézményei felügyelik, amelyek legújabb és leginkább preventív szemléletű szervezete az Európai Unió új vegyianyag-szabályozó rendszere, a REACH (Registration, Evaluation Authorisation and Restriction of Chemicals). Ez az új program arra hivatott, hogy megakadályozza az egészségre ártalmas, toxikus, onkogén, teratogén vagy mutagén potenciállal rendelkező vegyületek levegőbe, vízbe, élelmiszerbe és talajba kerülését. Az élelmiszerlánc biztonsága az állattenyésztés, a növénytermelés és a feldolgozás, szállítás, csomagolás minőségétől függ. A környezeti kockázatokat jelentő szennyeződések közel 70%-a az élelmiszerek és a víz útján jut be az élő szervezetbe. A környezethez történő alkalmazkodást az emberi evolúció évmilliók alatt alakította ki, így ezek az új mesterséges anyagok nem szerepeltek a korábbi kínálatban, ezért a méregtelenítésük is gondot jelenthet. A környezetszennyező anyagok immunreakciókat provokálhatnak, és a genetikai állomány módosításával, sorozatos mutációkkal a daganatok kialakulását segíthetik elő. A rákkeltő vegyszerek zöme elsősorban az életmódbeli tényezők segítségével jut be a szervezetbe. A legfőbb szennyező források a dohányfüst, az alkoholfogyasztás, az élelmiszerek, gyógyszerek, munkahelyek, így a védelmi stratégiák súlypontja is az életmód optimalizációjával érhető el.


Bevezetés


A környezet daganatkeltő hatásairól és a prevenció lehetőségeiről már több korábbi közleményemben is értekeztem (Tompa, 2003, 2005), de a téma még ma is aktuális, hiszen egyre többet tudunk meg az élő szervezet és a környezet kölcsönhatásairól. A genomikai kutatások, főleg az epigenetikai mechanizmusok felfedezésével sokat lendítettek azon, hogy megértsük, a környezet miképpen formálja át az élővilágot a jobb túlélés reményében. A bennünket körülvevő környezet és az élő szervezet kölcsönhatásainak jobb megértése érdekében az összefüggéseket az 1. ábrán leegyszerűsítve mutatjuk be. A biomarkerek olyan válaszokat takarnak, amelyeket a környezet vált ki, s kutatásuk egyre nagyobb teret nyer a daganatok megelőzésében. Ilyenek lehetnek a vegyszerek okozta expozíciós biomarkerek, melyek a rákkeltő jelenlétét mutatják ki vérből, vizeletből vagy szövetmintákból, vagy a hatás biomarkerei, amelyek molekuláris eltéréseket, a redox státus változását, mutációkat, vagy/és adduktokat, a kromoszómák strukturális vagy számbeli eltéréseit, testvér-kromatida-kicserélődést (SCE), illetve a protoonkogének aktiválódását vagy az apoptózis gátlását jelzik. A modern orvostudomány már képes arra, hogy ezeket a jeleket mikromódszerek segítségével a mindennapi diagnosztikában észlelje a klinikai tünetek és morfológiai elváltozások megjelenése előtt.

A rákkeltő környezeti tényezők csoportosíthatók az előfordulás és a behatolási kapu szerint is, így ismeretesek élelmiszer eredetű rákkeltők, munkahelyi, környezeti vagy éppen a közlekedésből származó rákkeltők (Tompa, 2003). Ezek a csoportosítások azért is hasznosak lehetnek, mert így összekapcsolják a daganattípusokat az expozíció forrásával, például a tüdőrákot a dohányzással, a foglalkozási rákot az azbesztbelégzéssel vagy a gyomorrákot a túlzottan sózott, füstölt élelmiszerekkel. Csoportosíthatók a rákkeltők a hatásmechanizmus szerint is, így megkülönböztetünk direktható rákkeltőket és olyanokat, amelyek metabolikus átalakítást igényelnek (indirekt). Minden külső környezeti ártalom oxidatív stresszt okoz az élő szervezetben, ami részben a metabolikus átalakítás, részben az immunkompetens sejtek aktivitásának köszönhető. A rákkeltők hatásmechanizmusának tanulmányozása során derült ki, hogy az esetek többségében a kritikus célmolekula többnyire a DNS, aminek mutációja vezet a daganatos elváltozás kialakulásához, amelynek leglátványosabb megjelenési formája, amikor a rákkeltő vegyület fizikailag rákapcsolódik a DNS-molekulára, és ún. adduktot képez. Ezeknek az adduktoknak a kimutatásával közvetlenül lehet igazolni a környezeti vagy munkahelyi vegyszer expozíció szerepét a daganatkeltésben.

Ugyanakkor egyre több adat áll rendelkezésre arról, hogy a genetikai változás nem kizárólagos útja a daganatkeltésnek, így mutáció nélkül is lehetséges daganatképződés. Ezt az utat hívjuk epigenetikus karcinogenezisnek. Például a két legtöbbet emlegetett foglalkozási rákkeltő az azbeszt- és a kvarcporok is epigenetikus úton fejtik ki hatásukat.


A környezeti ártalmak hatását befolyásoló
egyéni tényezők


Az élő és élettelen kórokozók egyénileg jellemző hatásait a dózisokon kívül számos tényező befolyásolja. A behatolás módja, időtartama, a szervek egészségi állapota, metabolikus átalakító képessége, az elszenvedett betegségek, az életkor, testsúly stb. különböző mértékben érzékenyítenek a külső környezet hatásaival szemben. A legújabb kutatások rámutattak a velünk szimbiózisban élő baktériumok szerepére. Fő tömegük a szájüregben, tápcsatornában él, de találhatók specifikus védőzónát képező baktériumok a bőr felszínén, a nemi szerveken és a húgyutakban is. Tömegük összesen kb. 1250 g, és egyedszámuk nagyobb, mint a test összes sejtjének a száma. Részt vesznek a környezetszennyező anyagok átalakításában, lebontásában; olykor hatásukra az átalakítás révén az anyagok toxicitása megnő. Ez főleg a fémtartalmú szennyezőkre igaz, ami azért is lényeges, hiszen számos fém életfontosságú szerepet játszik, például a szelén egyes detoxikáló (szuperoxid diszmutáz) enzimek működésében, ugyanakkor nagy mennyiségben toxikus állapotot okoz.


Biológiai rákkeltő ágensek


A daganatok megjelenése többnyire egyéni és sporadikus jellegű, ezért korábban a tudomány kizárta annak lehetőségét, hogy a daganatok járványokat okozhatnak. Újabban egyre többször bizonyosodik be, hogy a daganatok kialakulásában korokozók is szerepet játszhatnak, bár járványos előfordulás igen ritka. Csupán a T-sejtes leukémia eseteinek halmozódását írták le egyes japán családokban. Az állatvilágban azonban nem ismeretlen a járványosan terjedő daganat. A tasmán ördög nevű erdei ragadozó esetében nagy riadalmat keltett az utóbbi időben a daganatok járványos terjedése. A betegség főleg fiatal ivarérett állatokat támad meg; a hatalmas, vérző és kifekélyesedő daganatok a párzási civódás során a harapásokkal terjednek. Az állatok többnyire éhen halnak, mert a fej-nyak régióban elhelyezkedő daganatok megakadályozzák őket a táplálkozásban. Lassan a faj kihalása is bekövetkezhet. Víruseredetű betegségre gondolnak, bár a kontakt terjedés a sejtek átoltásával, a harapással is terjedhet.

Az emberi jó- és rosszindulatú daganatok keltésében is szerepük van a vírusoknak, mint például a humán papilloma vírusnak (HPV) és herpeszvírusoknak, a női nemi szervek daganatainál, vagy a szájüregben, orrban és melléküregekben előforduló malignus folyamatoknál. A méhnyakrák 80–90%-ában a HPV-vírus onkogén típusainak van kóroki szerepük, ezért a védőoltás bevezetése megoldást jelent a megelőzésben. A májrák kóroki tényezői között a hepatitis B és C vírusoknak van szerepük az alkoholos májbetegségek mellett. A húgyhólyagban élősködő parazita a Schistosoma haematobium hólyagrákot, míg az epeutakban élősködő Opisthorchis viverrini epeútrákot okozhat. Az aflatoxin B1 az Aspergillus flavus nevű mikroszkopikus gomba toxinja, főleg fertőzött élelmiszerekkel való fogyasztása okozhat májrákot. Az 1. táblázatban foglaltuk össze a biológiai rákkeltőket és az általuk okozott daganatokat.


Kémiai rákkeltők


A WHO keretén belül a Nemzetközi Rákügynökség (IARC) vagy az Egyesült Államokban az EPA (Környezetvédelmi Ügynökség) és az NCI (Nemzeti Rákkutató Intézet) publikált egységes karcinogéneket tartalmazó listákat (Tompa, 2005), amelyeket úgy alakítottak ki, hogy figyelembe vették az állatkísérletek és a humán epidemiológiai vizsgálatok eredményeit. Az IARC által kiadott listán 1. kategóriába tartoznak a bizonyítottan emberi rákkeltők, amely anyagok rákkeltő hatását az állatkísérletek eredményei és a humán epidemiológiai adatok is meggyőzően alátámasztják. A 2. kategória A és B csoportra tagozódik, az A csoport tagjai valószínűleg humán rákkeltők, míg a B csoportnál az állatkísérletek alapján fennáll a humán rákkeltés lehetősége. A 3. csoportba azok az anyagok tartoznak, amelyek vizsgálati adatai nem elegendőek a veszélyesség megállapításához. A negyedik csoport tagjainál a rákkeltő hatás nem merül fel. 1978-ban az IARC által elsőként közölt, bizonyítottan humán rákkeltők listáján még csak 18 vegyületet ismerhettünk meg, de ma már 41 vegyületet, 8–10 gyógyszert, egy tucat fertőző ágenst és több komplex munkahelyi körülményt sorol a bizonyítottan humán rákkeltők sorába, aminek részletei a WHO–IARC honlapján (URL1) tekinthetők meg. Az etilénoxid még néhány éve a 2A kategóriában volt, de azóta számos kutató, így a hazai tapasztalatok is hozzájárultak ahhoz, hogy az etilénoxid humán rákkeltőnek lett nyilvánítva. Az élelmiszeradalékok, mesterséges édesítők, számos színező anyag csak a 2B csoportban találhatók, mégis humán rákkeltőként emlegetik, mert a fokozott elővigyázatosság elve megköveteli, hogy minden potenciális rákkeltőt a gyakorlatban humán karcinogénnek tekintsenek. Ennek kell érvényesülnie a foglalkozási expozíciók megítélésében is (PIC-rendelet).


A dohányzás szerepe
a daganatok kialakulásában


A WHO 2007-es becslése szerint a dohányzás 1,3 milliárd, hazánkban 3,2 millió tizenöt év feletti embert érint a világon, és évi négy–ötmillió halálos áldozatot követel, ami az előrejelzések szerint 2020-ra duplájára emelkedhet. Ez jelenleg a felnőtt népesség halálozásának 12%-át jelenti. A XX. század közepétől kezdve egyre több tudományos adat gyűlt össze a dohányzás rákkeltő hatásával kapcsolatosan, és manapság elfogadható nézetnek tartják azt az álláspontot, miszerint nincs olyan daganatos betegség, aminek kiváltásában valamilyen módon az aktív vagy passzív dohányzás ne játszana szerepet (Boffetta, 2004). A hazai dohányzók száma a nők és a gyermekkorúak fokozott érintettsége miatt egyre emelkedik, ezért a tüdőrák halálozásának csökkenése egyelőre nem várható. A világon minden hatodik ember dohányzik, hazánkban minden harmadik, bár pontos statisztikai adatok nincsenek, csupán becslésekre hagyatkozhatunk. Évente 28–30 ezer ember hal meg Magyarországon dohányzással összefüggő kórképekben. Noha a magyar népesség megfelelően tájékozott a dohányzás kockázatairól, a dohányzás mértéke alig csökken.

Azokon a földrajzi helyeken, ahol a házak radontartalma a geológiai adottságok miatt magas, a dohányzás különösen veszélyes a lakókra nézve, mert a radon a dohányfüsttel együtt jut a tüdőbe, megsokszorozva ezzel a füst onkogén potenciálját. Hasonló interakció figyelhető meg a porbelégzés okozta betegségek, így az azbesztózis és a szilikózis esetén is, ugyanis a dohányzókban exponenciálisan emelkedik a tüdőrák gyakorisága.
A tüdőrák mellett a dohányzás számos szerv daganatos átalakulását elősegíti, így a fej-nyak daganatokét tizenkétszeresre, a húgyhólyagrákét két-háromszorosra, a vastagbélrákét duplájára emeli. Befolyással van a női nemi szervekben kialakuló tumorokra és az emlőrákra is. Ezeket a daganattípusokat a gyakorisági szorzókkal együtt a 2. táblázat tartalmazza. A nők dohányzását főleg az motiválja, hogy a dohányzás csökkenti az étvágyat, és jobban tudják elviselni az éhségérzetet, ami az elhízás mértékét csökkenti. Sajnos a dohányzás okozta egészségromlás túl nagy ár a karcsúságért.

Mint a 2. táblázatban látható, a tüdőrákos betegek 90%-a valaha dohányzott, a nemdohányzókhoz képest a tüdőrák-kockázatuk tízszeresre emelkedik. A felsorolt daganatok közül különösen a fej-nyak tumorok jelentősek, mivel az utóbbi ötven évben mindkét nemben rohamos emelkedés volt tapasztalható a betegek számában. 1975 óta kb. ötszörös emelkedés tapasztalható, és a hazai fej-nyak tumorok halálozása mindkét nemben az EU-ban első helyen van. A nő és férfi arány 1:4, ami nőknél 3/100 000, férfiaknál 13,6/100 000 mortalitást jelent. Újabban a genetikai tényezőknek és a HPV-vírus fertőzésének is jelentőséget tulajdonítanak, de elsősorban a dohányzás számít a legfőbb kockázatnak. A szájüregi daganatok területi megoszlásából arra lehet következtetni, hogy a bor- és pálinkafogyasztás is fontos szerepet játszik a betegség kialakulásában. Az előfordulás párhuzamos a májzsugor eloszlásával. Az anyagcserebetegségek, így a diabétesz, a lipid-anyagcsere zavarai, a krónikus gyulladások egyaránt befolyásolják a kialakulását.


A dohányfüst rákkeltő elemei


A dohányfüstben közel négyezer vegyület fordul elő, amiből kb. 60–70 rákkeltő hatású. A dohányfüst nem csupán az aktív dohányzókra ártalmas, hanem a környezetükben élőkre is. A dohányzás méreganyag-terhelés tekintetében a legtetemesebb kóroki tényező, és főleg a munkaképes férfi lakosság egészségét veszélyezteti az egész világon.

A dohányzás kapcsán megkülönböztetünk főfüstöt és oldalfüstöt, a füstön belül pedig gáz és részecske fázist. A passzív dohányzók a főfüst kilélegzett változatát és az oldalfüstöt lélegzik be. A dohányfüst gázfázisa az égés során keletkező szén-dioxidból, szén-monoxidból és dohány eredetű nitrogén-oxidokból áll. A részecskefázis tartalmazza zömében a sokszénláncú rákkeltő anyagokat. A két fázis legfőbb összetevőit a 3. táblázatban foglaltuk össze.


Passzív (másodlagos) dohányzás


A passzív dohányzás szakmailag helyesebb kifejezése a környezeti dohányzás (environmental smoking), ami főleg a gyermekeket és a nőket veszélyezteti.

A dohányfüst toxikus és rákkeltő hatása a nem akaratlagos, passzív dohányzás esetében is érvényesül, így a nemdohányzók védelmében született törvények nagy előrelépést jelentettek a rákos betegségek megelőzésében. A dohányzás mérséklésére szolgáló eszközök közül az áremelés tűnik a leghatékonyabbnak. Újabban harmadlagos dohányzásról is említést tesz az irodalom, ami a környezetben lerakódó dohányfüst eredetű szennyeződésekkel történő érintkezést jelenti (takarítás, mosás, bőrkontaktus stb.).


Levegőszennyezés


A levegőszennyezés halálozást fokozó hatását először Londonban, 1952–53 telén figyelték meg, amikor a halálozás decemberben négyezer fővel, majd az egész szezonra számítva kb. húszezer fővel emelkedett a hírhedtté vált londoni szmog miatt. Ez az eset volt az első, amikor tudományos eszközökkel lehetett igazolni, hogy a levegőszennyezés öl (HMSO Report, London 1954). A környezetvédelem megerősödésével és a globális klímaváltozástól való félelemtől vezérelve a fejlett ipari országokban javult a nagyvárosok levegőjének minősége például Londonban, Párizsban, New Yorkban, de a gyors fejlődést mutató ázsiai államokban, kínai és indiai nagyvárosokban a levegő minősége egyre rosszabb, így a tüdőrák és a felső légúti betegségek, például az asztma elterjedése fokozódik.

A 2004-es Európai Unióhoz történt csatlakozás óta az EU-ban kötelező szabványok szerint ítélik meg a hazai levegő, víz és talaj minőségét. Különösen a nagyvárosokban és az autópályák melletti településeken a levegőszennyezés sok esetben meghaladja az egészségre ártalmas szintet, ennek ellenére Budapesten 2009-ben csupán egy alkalommal volt szmogriadó; a rendelkezéseket ekkor már megszigorították, de mégsem tartották be. Hazánkban is, mint a legtöbb európai államban főleg a szállópor finom részecskéinek (Particulate Matter: PM2,5–10µ) szennyezettsége okoz különösen nagy gondot, ami főleg Budapesten és környékén rontja az általános egészségi állapotot. A szmogos téli időszakban a szív- és érrendszeri, a légúti megbetegedések, az asztma és a tüdőrák halálozása is emelkedik, aminek a dohányzás mellett a környezetszennyezés is okozója, mint azt Bart Ostro és munkatársainak 2011-ben közölt, Barcelonában végzett epidemiológiai vizsgálatai is igazolták. Jelenleg a legfőbb porszennyezés a közlekedésből, a még meglévő erőművekből, a téli szezonban jellemző lakossági fűtésből és a betiltott, de a valóságban még mindig létező őszi avarégetésből származik. A 4. táblázatban foglaltuk össze a legfontosabb, és a levegőszennyezés révén a tüdőbe kerülő rákkeltők listáját, amelyek többnyire a finom porszemcsék felületére tapadva érik el a tüdőt.

A szennyezett levegő és a tüdő betegségei közötti összefüggés az orvosi gyakorlatban jól ismert, de nem világos, hogy mi a mechanizmusa annak, hogy főleg télen, nedves, ködös és szmogos levegőben gyakoriak a tüdő és a hörgők gyulladásai, az asztma és a különböző krónikus tüdőbetegségek. Azt már kísérletesen igazolták, hogy a levegőszennyeződés képes aktiválni a gyulladást okozó géneket, különösen a PM5-2,5 méretű porok esetében, ami a városi porszennyeződés felét jelenti (Brunekreef – Holgate, 2002). Különösen azok az irritáló szemcsék hatékonyak, amelyek oxidatív stresszt okoznak (olajszemcsék, dízel kipufogógázok, nehézfémek sói és a benzingőz stb.). Ezek felelősek az allergiás reakciókért is. Az IL-8-as fehérje kiáramlása a gyulladás jelenlétének egyik markere is lehet, az ATF-2, a c-Jun és a cAMP mellett. A környezeti ártalmak biológiai hatása ma már a fenti stresszgének monitorozásával is lehetséges, és az egyéni érzékenység még a betegség kialakulása előtt jelezhető (Valko et al., 2006). A városok levegőminőségének javítása, egy élhetőbb környezet kialakítása mindenki érdeke, és ezért a zöldterületek növelése, a korszerűbb tömegközlekedés és a kerékpározás ösztönzése megoldást jelenthet a daganatos betegségek csökkentésében. Ha az emberiség radikálisan tudná csökkenteni a dohányzást, a környezetszennyezést, és változtatna a táplálkozási szokásain, az életmódján, akkor minden valószínűséggel a daganatok 70–80%-a megelőzhető lenne (Rose, 1992).


Az ivóvízben található rákkeltők


Az ivóvízhelyzet Magyarországon jó, bár a lakosság fele találkozhat kifogásolható minőségű vízzel, ami főleg a természetes forrásból származó arzénszennyeződésnek köszönhető. Az ország területének 90%-a művelésbe vonható, ezért a talajszennyezés forrása főleg a mezőgazdaság vegyszerezésére vezethető vissza. A korábbi évek felelőtlen veszélyeshulladék-gazdálkodása miatt, a bauxitbányászat melléktermékei (vörösiszap) mellett a gyógyszergyártásból származó vegyszerek, a permetezőszerek, műtrágyák, gépolaj, akkumulátorok szerte az országban megtalálhatók. A felszíni vizek és a talaj szennyeződése származhat

 

 

még az illegális szeméttelepektől és az elhagyott katonai objektumok alatt tárolt üzemanyag-maradékokból, vagy a szakszerűtlenül kezelt zagytározóktól. Ezek kapcsolatait a vízbázisokkal az ÁNTSZ kémlelőkutak segítségével ellenőrzi. A pénzhiány miatt a jövőben várható, hogy a kutak ellenőrzése, így a szennyeződés feltartóztatása zavart szenvedhet, így időben nem lehet majd elhárítani a vízbázisokat fenyegető talajszennyezést. Ezeket a folyamatokat gyorsíthatják a szélsőséges időjárási viszonyokból származó katasztrófák, árvizek és földomlások gyakoribbá válása is. A globális felmelegedés miatt a szélsőséges időjárási viszonyok az ember által okozott környezeti károk jelentős kiterjesztését eredményezhetik.

Az egészségre ártalmatlan tiszta ivóvíz egyre kevesebb földrajzi régióban áll rendelkezésre közvetlen fogyasztásra alkalmas formában. A geológiai összetevői miatt ilyen természetes vízszennyező lehet a radon, az arzén, a vas, a szelén, a mangán, a jód, a fluor vagy különböző szénhidrogének. Ezeknek az elemeknek a káros hatása a mennyiségtől függ, ezért a természetes kutak vizét csak ellenőrzés mellett szabad fogyasztani. A természetes szennyezők mellett a környezetbe került vegyszerek, mikroorganizmusok, talajjavító anyagok, ipari mérgek is bekerülhetnek az ivóvízbe. A harmadik szennyező forrás lehet a vízművek által a víz minőségének javítására szolgáló fertőtlenítő anyagok maradványai. Fertőtlenítésre főleg klórt alkalmaznak, és ennek hatására a vízben előforduló szerves anyagokkal érintkezve klór-metán vegyületek képződnek, melyek toxikusak és rákkeltők lehetnek. Több analitikai epidemiológiai vizsgálat szolgált meggyőző bizonyítékokkal a trihalometán embriotoxikus és mutagén potenciáljáról. Az ivóvízben keletkező szerves klórvegyületekkel összefüggésben a húgyhólyagrák halmozódását is leírták. Az 5. táblázatban összefoglaltuk a hazai vizekben előforduló szennyezőket és azt, hogy milyen mértékben érinti ez a lakosságot.

A felsorolt szennyezők közül rákkeltés szempontjából az arzénnek és a nitrit-nitráttartalomnak van jelentősége, mivel megváltoztatják a szignálutakat és az NF-kB transkripciós faktor aktivitását, ami a gyulladásos folyamatok mellett a sejtproliferációt serkenti, és gátolják az apoptózist, ami viszont kedvez a tumorok kialakulásának (Valko, 2006).


Élelmiszerekben előforduló rákkeltők


A gyomorrák gyakori előfordulása a fejlődő világban azzal függhet össze, hogy az élelmiszerek mikrobiológiai szennyezettsége magas, ami hűtéssel jelentősen csökkenthető lenne, de a szegény országokban ez a lehetőség korlátozott. A mikroorganizmusokkal a bomló szervesanyagok révén nagymennyiségű nitrit és nitrát (ammónia) juthat a szervezetbe, és ebből a gyomorban rákkeltő nitrózaminok képződhetnek. Hűtéssel szükségtelenné válik a húsok pácolása, sózása vagy füstölése, így a rákkeltők bevitele jelentősen csökken, aminek köszönhetően a gyomorrák előfordulása is ritkábbá válik. A modern élelmiszer-feldolgozásban megjelentek az egyéb veszélytelennek tartott ételadalékok (E-anyagok), amelyek közül néhányról szintén utólag kimutatható volt, hogy káros hatással lehet a szervezetre. Az élelmiszerekben előforduló rákkeltők származhatnak természetes forrásból, mint amilyen a sáfrány összetevője, a safrol, vagy a gumós növények nitráttartalma. A termelésből (növényvédő szerek, antibiotiotikumok), a feldolgozásból (élelmiszeradalékok, csomagolóanyagok), vagy a sütés-főzés kapcsán az aminosavakból sokláncú szénhidrogének és más rákkeltő égéstermékek keletkezhetnek. A főzés és a sütés kapcsán másodlagosan is szennyeződhet az élelmiszer, pléldául parázson sütve vagy a földgázzal működő tűzhelyekből, sütőkből, konvektorokból nitrogénoxidok (NO, NO2, N2O, N2O4) tapadhatnak a felszínükre. Hatásukra daganatkeltő nitrozó-származékok (pirén, krizén, bifenilek, aromás nitrovegyületek) jöhetnek létre, és a szekunder, tercier aminokból rákkeltő nitrozaminok keletkezhetnek, amelyek gyomor- és vastagbélrákot okozhatnak.

Számos műanyagszármazék, amit tárolásra vagy csomagolásra használnak az élelmiszeriparban, ösztrogénszerű hatással bír. Ilyen például a biszfenol-A vagy a 4-nonylfenol, amit eredetileg fogamzásgátlónak szántak, majd a plasztikgyártás alapanyaga lett. Ilyen nonylfenol- és biszfenoltartalmú anyagokkal vonják be a fém- és papírdobozokat az üdítők, tej, sör stb. tárolására, de megtalálhatók a műanyag cumisüvegekben is. Ezek a vegyületek aktiválják az ösztrogénreceptorokat, vagy hormonként viselkednek, így az expozíció következtében érintett sejtek kevéssé lesznek érzékenyek a fiziológiás ösztrogén hatásaival szemben. Különösen a csecsemők és kisgyermekek érzékenyek, mivel könnyen zavart kelthetnek a mentális és szomatikus fejlődésükben. Ezek a kismolekulájú anyagok aktiválják a T-helper sejteket, ezért az allergiás hajlamot, az asztma és a bőr allergiás jelenségeit is fokozzák. Összefoglaló néven a hormonális rendszert befolyásoló műanyagokat hormon-diszruptereknek nevezzük. Ezek az anyagok felelősek lehetnek a fejlett országokban járványszerűen terjedő elhízásért, az ezzel kapcsolatos II-es típusú cukorbetegségért és a hormonális befolyás alatt álló daganatos betegségek kialakulásáért (prosztata, emlő, méhtest, here stb.)


A munkahely szerepe
a daganatok kialakulásában


Egyre inkább világossá válik, hogy huszonnyolc évvel ezelőtt Richard Doll és Richard Peto (1981) epidemiológiai vizsgálatai alábecsülték a foglalkozási daganatok jelentőségét. Az általuk elvégzett számítások szerint az összes daganatok 4–6%-a hozható összefüggésbe a munkahellyel. Az ILO legújabb felmérése szerint évente kb. 600 ezer ember hal meg munkahelyi rákban, és az összes daganatos eset kialakulásában 8–16%-ban van szerepe munkahelyi expozíciónak (Hamalainen 2007). A halállal végződő munkahelyi ártalmak 32%-a daganatos betegségek miatt következik be. A korábbi tévedés oka igen összetett, hiszen az epidemiológia csupán feltárt esetekből dolgozhat, ugyanakkor igen nehéz diagnosztikai kérdés annak eldöntése, hogy mennyiben munkahelyi az eredet és mennyiben az egyéb életmód, genetikai adottságok, esetleg onkogén vírusok hatására alakult-e ki a daganat. A korábbi adatok nem vették figyelembe a nem ipari munkásokat, tanárokat, egészségügyi dolgozókat, fodrászokat és a hatvanöt év feletti inaktív dolgozók eseteit, holott ismeretes, hogy a szolid daganatok többsége hatvan év felett alakul ki. A hazai gyakorlatban a foglalkozási rákok bejelentése még ettől az óvatos 4%-os becsléstől is távol van. Csupán minden századik esetet ismerik fel; évente 12–18-at, akiknek zöme ércbányász vagy azbesztexponált dolgozó. A 6. táblázat azokat a rákkeltőket tartalmazza, amelyekkel a munkavégzés kapcsán gondolni kell a munkahelyi rák kialakulásának lehetőségére.

A foglalkozási daganatok, amennyiben gondolnak rá, 100%-ban megelőzhetők lennének, de a megfelelő elővigyázatosság elvének hiánya, a környezeti, biológiai és a citogenetikai vizsgálatok mellőzése, valamint a jogi következményektől való félelem megakadályozza a foglalkozásorvosi szolgálatokat abban, hogy elébe menjenek az eseményeknek. A kockázatok tudományos alapossággal elvégzett értékelése, a kvantitatív kockázatbecslés segíthet abban, hogy az expozíciós körülményeket pontosan feltárják, és a szükséges munkahigiénés intézkedéseket megtegyék.

Minden olyan daganatos beteg esetében, ahol a munka-anamnézisben az IARC által rákkeltőnek minősített anyag vagy expozíciós körülmény igazolható, a munkahelyi rák esélyét fel kell vetni. Az eset bejelentésében fel kell tüntetni a szóba jöhető vegyszerek listáját, az expozíciós időt, a munkavégzés feltételeit, védőruházat vagy egyéb védőeszköz használatát. A kockázatbecslés során gondolni kell a rákveszélyre, és mindent el kell követni az expozíció elkerülésére. A munkavédelmi törvény a munkáltatót kötelezi arra, hogy minden munkavállaló számára biztosítsa az egészségre ártalmatlan munkakörülményeket.


Fizikai rákkeltők


A fizikai rákkeltők közül a különböző hullámhosszú sugárzások hatására alakulhatnak ki rosszindulatú daganatok. Az ionizáló sugárzások közül az alfa-, béta-, gamma- és röntgensugárzás rákkeltő potenciálja a leginkább ismert. A nem ionizáló sugárzások közül az UV-sugárzásnak és az alacsony energiájú elektromágneses tereknek lehet rákkeltő hatásuk


Ionizáló sugárzások


Az ionizáló sugárzásra jellemző, hogy hullámhosszuk 100 nm-nél kisebb, és igen aktívan képesek a semleges atomokat ionokká bontani. Ennek eredményeként megkülönböztetünk korpuszkuláris típusú proton-, neutron-, elektron- és alfa-sugárzásokat, illetve sugártermészetű elektromágneses sugárzásokat, mint a gamma- vagy a röntgensugárzás. Az alábbiakban csak azokat a sugárzástípusokat soroljuk fel, amelyek a rákkeltés szempontjából lényegesek. Az ionizáló sugárzások gyakorlatban használt egysége az elnyelt dózis, a Gray (Gy), ami 1 kg anyagban a sugárzás által közvetített 1 J energia elnyelését jelenti. Az alfa-sugárzások átlagosan 5 MeV energiájúak, béta- és gamma-sugárzásoknál egy részecske energiája 0,01 MeV-tól (a hidrogén 3-as izotópja, a trícium esetén például 0,018 MeV) akár 2–3 MeV-ig terjed. Az egyes elemi részecskék veszélyessége abban rejlik, hogy már egyetlen elemi részecske képes egy vagy akár sok atomot ionizálni, és ennek során az élő anyagban maradandó károsodást okozni. A radioaktív anyagok legfontosabb jellemzője az aktivitás. Ennek ma hivatalos egysége a radioaktivitás felfedezőjéről elnevezett Becquerel (Bq), ami 1 s alatt 1 bomlást jelent (időnként használják a régi egységet, a Curie-t [Ci] is). A radioaktív anyagok másik jellemzője a felezési idő, ami azt az időtartamot jelenti, amely alatt az atomok fele elbomlik. Nyilvánvaló, minél rövidebb az anyag felezési ideje, annál nagyobb az aktivitása. Igen hosszú felezési idejű például az U-238 (4,5 milliárd év), tórium-232 (14 milliárd év) vagy a K-40 (1,3 milliárd év). Közepes felezési idejű például a Cs-137 (30 év), a Co-60 (5,3 év) és a trícium (12,2 év).

Alfa-sugárzás • Két protonból és két neutronból álló részecskék, az emberi bőrön nem hatolnak át, de a tüdőt vagy a tápcsatornán át az emésztőrendszert károsítják. Már alacsony dózisban rákkeltő. Igen rövid hatótávolságú (levegőben néhány cm-ig eljutó), magas LET-és RBE-értékű, erősen ionizáló sugárzás.

Béta-sugárzás • Viszonylag rövid, de az alfa-sugárzásnál nagyobb hatótávolságú sugárzás, LET-értéke kissé alacsonyabb az alfánál, de nagy sebességgel repülő elektronokból áll.

Gamma-sugárzás • Olyan elektromágneses sugárzás, amelynek gerjesztése az atommagban történik, ezért nagyobb energiájú folyamatokból származik, de a LET- és RBE- értéke alacsony, mert a szövetekben roncsolást ugyan végez, de kevéssé nyelődik el.

Röntgensugárzás • Olyan nagy áthatolóképességű elektromágneses sugárzás, amely az atom elektronhéjának belső részében zajló folyamatokból származik. LET-értéke szintén alacsonyabb az alfa-sugárzásnál, ezért is használják olyan széles körben a képalkotó eljárásokban.

Izotópok • Az izotópokat főleg a gyógyászatban diagnosztikai vagy terápiás céllal alkalmazzák. A diagnosztikában igen rövid felezési idejű technéciumot használnak. Az atomrobbantások vagy atomreaktorok balesete kapcsán viszont az egész periódusos rendszer izotópkészlete bekerülhet a levegőbe, például a jód 131-es izotópja, vagy a stroncium és a polónium a legveszélyesebbek. A polónium felezési ideje 138 nap, 210-es izotópja a stabil 206-os ólommá bomlik, miközben alfa-részecskéket bocsát ki.

Az ionizáló sugárzás akut hatása elsősorban dózisfüggő (determinisztikus), ettől függ a sugárbetegség tüneteinek súlyossága is. A sugárzásokat az általuk kiváltott biológiai válaszok (RBE-érték) alapján magas és alacsony intenzitású sugárzásokra oszthatjuk. Az elektromágneses sugárzások rákkeltő hatása a sugárzás ionizáló potenciáljától és nem a leadott energiától függ. Az ionizáló sugárzásnak a rákkeltésben nincs küszöbdózisa, a hatása a DNS-ben elnyelődött energia LET (lineáris energiaátvitel) mutagenitásával és a szabadgyökök keletkezésével függ össze, ezért sztochasztikus jellegű.


Nem ionizáló sugárzások


Az elektromágneses spektrumnak a 100 nm-t meghaladó hullámhosszú sugárzásait foglalja magába. Mivel nincs akkora energiájuk, hogy ionizációt okozzanak, nem ionizáló sugárzásoknak nevezik őket. Ide tartoznak az ultraibolya (UV), látható (VIS), infravörös (IR), rádiófrekvenciás (RF), mikrohullám- (MW), és az elektromágneses terek (EMF).

A látható fénynél rövidebb hullámhosszú UV-fotonok már közvetlenül kémiai reakciókat válthatnak ki. Az UV-tartományt három részre osztják, a leghosszabbak (UV-A) felelősek a napozás során a bőr egészséges barnulásáért. Sok olyan biológiai reakciót stimulálnak, melyek előnyösek, például a D-vitamin képződését. A légkör felső részében lévő, a Nap sugárzása révén keletkező, három oxigénből álló molekula, az ózon ugyanis az UV sugárzást elnyeli, és így az élővilágot károsító UV sugárzás erősen legyengül. Rákkeltés szempontjából a természetes napfényből származó UV-B sugárzás jelentős, mert ennek hatására, különösen gyermekkori fokozott expozíció esetén a melanoma gyakorisága emelkedik. A kemizáció eredményeként a légkörbe került tetemes mennyiségű halogénezett szénhidrogének elpusztítják a Földet védő ózonpajzsot, ezért az utóbbi száz évben a védőréteg jelentősen elvékonyodott, sőt ózonlyukak keletkeztek Ausztrália és a karibi térség fölött. Ezért az UV-B sugárzás erőssége fokozódott, ami főleg a fehérbőrű lakosság körében a bőrrákok, premalignus és malignus bőrléziók, keratózisok és a malignus melanómák számát megemelte. Fokozott UV-B sugárzás veszélyének vannak kitéve a mezőgazdasági munkások, az építőipari munkások, a strandőrök, a katonai személyzet, a postai kézbesítők, a vasúti pályamunkások, a tengerészek, a sportolók, valamint a fiatal, szoláriumba járó nők is. Az UV sugárzás által okozott egészségkárosodások főleg a bőrt és a szemet érintik. A napégés okozta bőrpír akkor a legsúlyosabb, ha 290–320 nm hullámhosszú expozíció után lép fel. A daganatkeltés szempontjából a napégés főleg gyermekkorban veszélyes, mert még nem alakult ki a bőrt védő pigmentréteg. Az UV sugárzás hatása is az egész életen át kumulálódik, amiben hasonlít az ionizáló sugárzásra.

A nem ionizáló sugárzások másik csoportját az elektromágneses sugárzás, a látható fény, az infra- és a lézersugárzás képezi. Ezek közül a rákkeltés szempontjából az elektromágneses sugárzásnak lehet jelentősége. Az elektromágneses terek hatása főleg a szórakoztató-elektronika népszerűségének köszönhetően került a közvélemény érdeklődésének középpontjába. Az elektromágneses sugárzás hatására akut sérülések csak 10 mW/cm2 szint feletti expozíció esetén figyelhetők meg. Hősérülések leggyakoribb formái az akut léziók, amelyeket fehérje-denaturáció, szöveti elhalás, majd gyulladásos reakció és hegképződés kísér. Rákkeltő hatást sem az akut magas, sem a hosszú időtávú alacsony szintű expozícióval kapcsolatban nem tudtak igazolni. Ugyanakkor az alacsony (<200 Hz) frekvenciatartományú sugárzással történt expozíció daganatkeltő hatását már többen feltételezik. Az irodalomban ellentmondó adatok láttak napvilágot, amelyek agytumorokat, malignus melanómákat, leukémiákat írtak le alacsony frekvenciájú elektromágneses sugárzással exponált munkavállalók között. Sőt az utódkárosító hatásokat sem zárhatták ki, mivel az elektromágneses sugárzással exponált apák utódaiban a neuroblastoma incidenciájának növekedését figyelték meg. A magasfeszültségű távvezetékek közelében élők között felmerült a depresszió és egyes daganatos betegségek esethalmozódása, amivel kapcsolatban az IARC a rákgyanút nem erősítette meg. Ezért az obligát humán rákkeltők listáján egyelőre az elektromágneses sugárzás nem szerepel. A mobiltelefonok okozta rádiófrekvenciás és mikrohullámú expozíciónak elsősorban termikus hatása van. A vér-agy gát permeabilitásának növelését és a rövidtávú memória csökkenését tapasztalták a „mobilozás” kapcsán. Felmerült az agytumor és az akusztikus neurinoma kockázatának növekedése is az analóg celluláris telefon használata esetén, de ezeket az eredményeket hitelt érdemlően nem sikerült kísérletesen igazolni.
 



Kulcsszavak: daganatok, prevenció, környezet, kemizáció, globalizáció
 



RÖVIDÍTÉSEK

 

ÁNTSZ: Állami Népegészségügyi Tisztiorvosi Szolgálat

Bq: Becquerel, a rádioaktivitás egysége (1 mp/bomlás)

Ci: Curie, a rádióaktivitás mértéke (korábban használt egység)

Gy: Gray, az ionizáló sugárzás elnyelt dózisának egysége (joule/kg)

EPA: USA Környezetvédelmi Ügynökség (Environmental Protection Agency)

HPV: humán papilloma vírus

IARC: Nemzetközi Rákügynökség (International Agency for Research on Cancer)

ILO: Nemzetközi Munkaügyi Szervezet (International Labor Organization)

LET: a sugárzás dózisteljesítménye (linear energy transport)

meV: millielektronvolt

NCI: USA Nemzeti Rákkutató Intézet (National Cancer Institute)

OLEF: Országos Lakossági Egészségiállapot-Felmérés

OECD: Gazdasági Együttműködési és Fejlesztési Szervezet (Organization for Economic Cooperation and Development)

PAH: sokgyűrűs aromás szénhidrogének

PCB: poliklórozott bifenilek

PM: (particulate matter) a légszennyezésért felelős por, melynek részecskeméretét µ-ban az alsó indexben levő szám adja meg

RBE: a sugárzás biológiai hatásának egysége

REACH: Rendelet a vegyi anyagok regisztrálásáról, értékeléséről, engedélyezéséről és korlátozásáról (Registration, Evaluation Authorisation and Restriction of Chemicals)

SCE: testvérkromatida-kicserélődés (sister chromatide exchange)

Sv: Sievert, a sugárzás elnyelt dózisának mértéke, effektív dózis (határértékek)

TCDD: 2,3,7,8,tetrakloro-dibenzo-para-dioxin

UNEP: Az ENSZ Környezetvédelmi Programja (United Nation Environmental Programme)

 


 

IRODALOM

Brunekreef, Bert – Holgate, Stephen T. (2002): Air Pollution and Health. The Lancet. 360, 1233–1242. DOI:10.1016/S0140-6736(02)11274-8 • WEBCÍM >

Boffetta, Paolo (2004): Epidemiology of Environmental and Occupational Cancer. Oncogene. 23, 6392–6403. DOI:10.1038/sj.onc.1207715 • WEBCÍM >

Doll, Richard - Peto, Richard (1981): The Causes of Cancer: Quantitative Estimates of Avoidable Risks in the United States Today. Journal of National Cancer Institute. 66, 1191–1308.

Hamalainen, Päivi – Takala, J. – Saarela, K. L. (2007): Global Estimates of Fatal Work-Related Diseases. AJIM – American Journal of Industrial Medicine. 50, 28–41. DOI: 10.1002/ajim.20411

HMSO Report, Ministry of Health (1954): Mortality and Morbidity during the London Fog of December 1952. Reports on Public Health and Medical Subjects No95. HMSO, London

Ostro, Bart – Tobias, A. – Querol, X. et al. (2011): The Effects of Particulate matter sources on daily mortality: A case-crossover study of Barcelona, Spain. Environ. Health Perspect. 119,1781-1787. • WEBCÍM >

Rose, Geoffrey (1992): The Strategy of Preventive Medicine. Oxford University Pess, New York

Tompa Anna (2003): A környezeti ártalmak és a daganatos betegségek. Magyar Tudomány. 11, 1413–1424. •  WEBCÍM >

Tompa Anna (2005): A környezeti ártalmak rákkeltő hatása. Magyar Tudomány. 8, 971–978. • WEBCÍM >

Tompa Anna (2005): Kémiai biztonság és toxikológia. Medicina, Budapest

Valko, Marian – Rhodes, C. J. – Moncol, J. – Izakovic, M. – Mazur, M. (2006): Free Radicals, Metals and Antioxidants in Oxidative Stress-Induced Cancer. Chemico-Biological Interactions. 160, 1–40. doi:10.1016/ j.cbi.2005.12.009 • WEBCÍM >

8/2004. (XII. 1.) EüM-FVM-KvVM-GKM együttes rendelet az egyes veszélyes anyagok és veszélyes készítmények kivitelével, illetve behozatalával összefüggő bejelentési eljárás részletes szabályairól. • WEBCÍM >

URL1

 



 

1. ábra • A környezeti rákkeltők behatolási módja, átalakulása és aktiválódása az élő szervezetben <
 


 

kórokozó ágens tumortípus

humán papilloma vírus HPV-16,32,36

méhnyakrák

Epstein–Barr-vírus

Burkitt-lymphoma

Helicobacter pylori

gyomorrák

humán immundeficiencia vírus, 1. típus

Kaposi-szarkóma

hepatitisz B, C vírus

májrák

Schisostoma haematobium

hólyagrák

Opisthorcis viverrini

epeúti rák

Clonorchis sinensis

májrák

humán T-sejt limfotrop vírus, 1. típus

leukémia

aflatoxin B1

májrák


1. táblázat • Biológiai rákkeltők (IARC. 1.)  <

 


 

daganattípus dohányzás okozta kockázat

tüdőrák

5–10× (90%)

fej-nyak tumorok

12×

húgyhólyagrák

2–3× (40–60%)

méhnyakrák

1,6×

vastagbélrák

hasnyálmirigyrák

1,4× (30%)

nyelőcsőrák

+alkohol 10×

emlőrák

1,5× (60%)


2. táblázat • A dohányzással összefüggő daganatok <

 


 

gáz fázis részecske fázis

szén-dioxid
szén-monoxid
nitrogénoxid
ammónia
hidrogéncianid
hidrazin
formalin
aceton

acrolein
acetonitril
nitrosopirrolidin

nikotin
quinolin
metil-quinolin
harman
norharman
anilineo-toluidin
1-naftilamin
2-naftilamin
4-aminobifenil
N'nitrosornikotin
NNKN'-nitrosoanatabin
N'-nitrosodi-etanolamin
toluol

fenol
katekol
stigmaszterol
naftalin
metil-naftalin
fenantrén
benz(a)antracetén
pirén
benzo(a)pirén


3. táblázat • A dohányfüstben található rákkeltő és toxikus anyagok listája <

 


 

légszennyezés révén a tüdőbe kerülő rákkeltők

• arzén
• azbeszt
• formaldehid
• fapor
• nitrozó vegyületek
• dohányfüst, szmog
• szilíciumoxid (kvarcpor)
• PAH-ok
• benz(a)pirén (BP)
• benzantracén
• nehézfémek (ólom, higany, kadmium, króm VI, berillium, nikkel)
• radon


4. táblázat <

 


 

komponensek érintett lakosok száma

arzén (As1: 10-től <30 µg/L)

1 262 215

arzén (As2: 30-tól <30 µg/L)

147 451

arzén (As3: >50 µg/L)

10 103

bór (B: >1000 µg/L)

75 157

fluorid (F-1: 1,51-től 1,70 µg/L)

24 148

fluorid (F-2: >1,70 µg/L)

1 528

jód (I: >500 µg/L)

143 577

vas (Fe)

2 596 135

szerves anyag (CODps)

247 423

mangán (Mn)

2 200 223

ammónium (NH4)

2 455 854

nitrit (NO2)

121 893

nitrát (NO3)

57 923

összesen

4 641 357


5. táblázat • A hazai ivóvízhálózatban előforduló szennyező anyagok <

 


 

expozíció iparág, gazdasági ágazat

izopropilalkohol-gyártás

vegyipar

erős szervetlensav-kezelések

műanyag- és fémipar

alumíniumgyártás

kohászat

auramingyártás

festékipar

széngázosítás

energiaipar

szénkokszolás

bányászat

vas- és acélgyártás

kohászat

fafeldogozás

bútoripar

vulkanizálás, ipari korom

gumiipar

növényvédelem

mezőgazdaság

ásványolaj-feldolgozás

olajipar

hematitbányászat

bányászat

szabadtéri munka, UV-expozíció

mezőgazdaság, hadiipar, építőipar


6. táblázat • Rákkeltő ipari folyamatok és komplex foglalkozási expozíciók (IARC 1.) <