Összefoglalás

A depresszió, sőt az egész pszichiátria, pszichológia és idegtudomány talán legizgalmasabb eredménye, hogy egy konkrét génszakaszunk szerepet játszik abban, hogy a minket érő stressz, megrázkódtatás hatására tartósan és jelentősen romlik-e kedélyállapotunk, azaz depressziósak leszünk-e, vagy viszonylag könnyen átvészeljük a kritikus hónapokat. Ennek a génszakasznak két változata fordul elő a népesség körében, nevezetesen a rövid vagy a hosszú forma, és ha egy, még inkább, ha két rövidet örököltünk szüleinktől, hajlamosabbak vagyunk arra, hogy jobban megviseljen minket az átélt stressz, nehéz élethelyzet, vagy azok a gyógyszerek, melyek mellékhatásai között szorongás, depresszió létrejötte szerepel. Ez a gén felelős annak a fehérjének kódolásáért, amelyiken a depresszió és szorongásos zavarok kezelésében leggyakrabban használt gyógyszerek kifejtik hatásukat, és ha a gén rövid változatát örököltük, agyunkban kevesebb termelődik ebből a fehérjéből. A közleményben a különböző környezeti tényezők, például a stressz szerepéről, a védő és hajlamosító faktorokról, az érzékeny és rezisztens személyiségtípusokról és a depresszió genomikájáról és neurobiológiájáról – ezen belül többek között a szervezetünkben termelődő, a kannabisz hatásaival rokon ún. endogén kannabinoidok szerepéről – kaphat képet az olvasó a hazai és külföldi humán-, valamint állatkísérletes vizsgálatok alapján. Az eredmények egy új, a gének és a környezet kölcsönhatásain alapuló depressziómodell felállítását és a genetika személyre szabott orvoslásban való alkalmazását indokolják.

A szerotonin transzporter gén befolyásolja
a minket érő stressz, negatív életesemények hangulatra gyakorolt hatását

Életünk során szinte biztos, hogy kedélyállapotunk több alkalommal is hosszabb-rövidebb időre jelentősen romlik, és legalább 15% az esélyünk arra, hogy ez a klinikai depresszió kritériumait is kimeríti. A depresszió kialakulásában az ikervizsgálatok tanúsága szerint 30–40% a genetika szerepe. A szakirodalomban ezerszámra találunk olyan vizsgálatokat, melyek a depresszió és a vele sok hasonlóságot mutató vonásjellegű – tehát nem a pillanatnyi állapotot, hanem a tartósan jellemző értéket mutató – szorongás biokémiai-genetikai hátterét próbálják feltárni. A legígéretesebb célpont a központi idegrendszer ingerületátvivő anyagai közül a szerotonin (5-hidroxitriptamin – 5-HT), azon belül a szerotonin transzporter fehérje (5-HTT), és annak kódoló génje, az SLC6A4. Ez a fehérje az, amelyik a felszabadult szerotonin visszavételét (re-uptake) végzi az idegsejtekbe, és amelyikhez a depresszió és szorongás kezelésében használt legtöbb gyógyszer kötődik, és ezt gátolva kifejti hatását. Napjainkig ennek a génnek a vizsgálata hozta a depresszió, sőt az egész pszichiátriai genetika legátütőbb eredményét, sikerét. Egy 2003-ban, a Science-ben megjelent cikk először mutatta ki, hogy a szerotonin transzporter gén egyik funkcionális polimorfizmusát – azaz a gén működését jelentősen befolyásoló változatát, variánsát – hordozó személyek a környezeti tényezők (például negatív életesemények, stressz) hatására lényegesen gyakrabban válaszolnak depresszió kialakulásával (Caspi et al., 2003). Ezt az eredményt egy friss, 2011-ben megjelent metaanalízis (az eredeti megállapítás óta a témában megjelent cikkek eredményeit egységes statisztikai módszerrel újraértékelő munka) – összesen 41 ezer személy bevonásával történt ötvennégy vizsgálat alapján – meggyőzően bizonyítva látja (Karg et al., 2011). A metaanalízis során a környezeti hatások, negatív életesemények jellege alapján külön-külön is elemzésre került a fenti összefüggés. Eszerint a depresszió kialakulása akár gyermek-, illetve kamaszkori rossz bánásmód (tíz vizsgálat, kb. hétezer személyt bevonásával), akár a súlyos egészségi állapot vagy betegség (például combnyaktörés, szívinfarktus, agyvérzés, Parkinson-kór, mellrák, a-interferon-kezelés; összesen tizennégy vizsgálat, kb. 6500 fő bevonásával), vagy a hangulatváltozást nem sokkal megelőző negatív életesemények (például hozzátartozó halála, munka elvesztése; huszonnyolc vizsgálat, közel 27 ezer személy bevonásával) bekövetkezése után egyaránt gyakoribb a szerotonin transzporter gén egy bizonyos variánsának, polimorfizmusának hordozói körében. A kritikus polimorfizmus a gén fehérjeszintézist szabályozó (promoter) régiójában lévő úgynevezett 5-HTTLPR (serotonin transporter linked polymorphic region) variáns. Két változata létezik, a hosszút (long) L-el, a rövidet (short) S-el jelöljük. Egy adott személy két rövid (SS), egy hosszú és egy rövid (SL) vagy két hosszú (LL) allélt hordozhat, ha ezek egyformák, az illető e tekintetben homozigóta (SS vagy LL), ha különbözőek (SL) heterozigóta. A stressz következtében kialakuló depresszió a legalább egy, de még inkább a két S-allélt örökölt személyek esetén gyakoribb, mint a két hosszú (LL) allélt hordozók esetén. Ennek hátterében az áll, hogy a rövid változat – azaz S-allél – a szerotonin transzporter gén kisebb mértékű (kb. fele, harmada) kifejeződésével, expressziójával jár együtt, aminek következtében alacsonyabb a szerotonin transzporter fehérje termelődése és koncentrációja az idegvégződésekben. Ez biokémiai módszerekkel, például a szerotonin sejtekbe történő felvételének mérésével vagy orvosi képalkotó vizsgálatokkal akár élő személyekben is kimutatható.

A magyar populáció adatai

Az összefüggéseket, és az abból levonható következtetéseket saját, hazai vizsgálataink is részben alátámasztják (1. ábra, Lazáry et al., 2008). Ezek, akárcsak az ebben a cikkben szereplő egyéb eredményeink többsége az Európai Unió támogatásával, a depresszió genomikájának és neurobiológiájának kutatására alakult – New molecules in mood disorders: a genomic, neurobiological and systems approach in animal models and human disorder elnevezésű – konzorcium keretében születtek, és ezeket a fenti metaanalízis, valamint a kérdéskörben megjelent egyéb összefoglaló munkák egyaránt idézik, fontos referenciaként értékelik. Hazai vizsgálatunk során több mint ezer személy esetén felvettük és értékeltük az utóbbi évre vonatkozó súlyos életeseményeket (Threatening Life Events), a hangulatot mérő Zung-féle depresszióskálát, a depresszióval összefüggő személyiségvonásokat és egyéb kérdőíveket, számos háttéradatot, valamint elemeztük a szerotonin transzporter gén variációit (polimorfizmusait) öt különböző ponton, ezek között természetesen a fent említett 5-HTTLPR-t. A genetikai adatok elemzését később számos más génre is kiterjesztettük. Eredményeink szerint a két rövid (SS) allélt hordozó személyekben egyértelmű összefüggés van a súlyos életesemények száma és a hangulat között, azaz minél nagyobb az előbbiek száma, annál rosszabb a hangulat (1. ábra). Az egy hosszú és egy rövid (SL) változatot hordozó heterozigóta csoportban ez az összefüggés, még ha gyengébben is, de valamelyest fennáll, a két hosszú (LL) változatot hordozók esetén viszont a kettő között semmilyen összefüggés nem mutatkozik. Eredményeink szerint a megelőző év súlyos életeseményei önmagukban 2,4%-ban magyarázzák meg a hangulatot. Ha az 5-HTTLPR-polimorfizmus adatait is bevisszük a modellbe, a megmagyarázott hányad 4,2%, sőt, ha a gén egyéb szakaszaira vonatkozó adatainkat is figyelembe vesszük, a megmagyarázott hányad 5,9%-ra nő. Ez azt jelenti, hogy az életesemények és a genetikai variációk (polimorfizmusok) egymással kölcsönhatásban sokkal nagyobb arányban felelősek a hangulat szabályozásáért, mint az életesemények a genetikai háttér ismerete nélkül (Lazáry et al., 2008).

A genetikai vizsgálatok
módszertani buktatói

A depresszió, akárcsak a magas vérnyomás vagy az elhízás, ún. komplex betegség, azaz genetikai és környezeti faktorok szerepét egyaránt kitapinthatjuk a betegség kialakulása során. Ezek általában nem egymástól függetlenül, hanem egymásra épülve, egymással interakcióban játszanak szerepet, amit gén–környezet-interakciónak, kölcsönhatásnak hívunk. Ez azt jelenti, hogy egy adott gén szerepe csak akkor realizálódik, ha bekövetkezik az a környezeti hatás, amelynek érvényre jutásában egy (vagy több) adott fehérje konkrét szerepet játszik, és így a fehérjét kódoló, illetve szintéziséért felelős gén is szerephez jut. Ha a gének és az adott betegség kapcsolatát vizsgáló statisztikai elemzés során alkalmazott modell a gén–környezet-kölcsönhatást nem veszi figyelembe, könnyen téves következtetésre jutunk. Tipikus példa erre az ún. eset-kontroll vizsgálatok alkalmazása. Ennek során nagyszámú beteg és egészséges személy genetikai eltérései (polimorfizmusai) kerülnek összehasonlításra, leggyakrabban a környezeti faktorok részletes ismerete, elemzése nélkül. Ez a modell sem a rendszerszemléletű biológiai vizsgálatok során (mint például a teljes genomra kiterjedő genome-wide association vizsgálatokban, melyek nem igényelnek előzetes hipotézist), sem az állatkísérletekre és egyéb, például farmakológiai, biokémiai adatokra épülő ún. kandidáns génmegközelítésben nem nyújt biztos, megkérdőjelezhetetlen eredményt. Az egyik célravezető megközelítési mód, mint ahogy azt a mi vizsgálatunk is mutatja (Lazáry et al., 2008, 1. ábra), hogy a kvalitatív jellegű beteg- és kontrollbesorolás, kategória helyett egy kvantitatív, mérőszámmal jellemezhető vonást vagy mutatót alkalmazunk (Plomin et al., 2009). A mi vizsgálatunkban, ha a depresszió meglétét vagy hiányát tekintettük függő változónak, vagyis az eset-kontroll modellt alkalmaztuk, az 5-HTTLPR szerepét nem találtuk szignifikánsnak a negatív életesemények hatásának közvetítésében. Ha viszont a depresszió kategória helyett az annak néhány jellemző tünetét kvantitatív módon követő Zung-skálát alkalmaztuk, igen markáns, szignifikáns összefüggéshez jutottunk, nevezetesen, a fent leírtak szerint az SS-allélt hordozókban a súlyos életesemények számának növekedése a Zung-pontszám emelkedéséhez, azaz a hangulat romlásához vezetett (1. ábra).

A stresszérzékenység és a szerotonin transzporter gén összefüggése a rágcsálóktól az emberig

A szerotonin transzporter gén csökkent működése jellegzetes stresszérzékenység-fokozódással jár együtt emberben és az összes vizsgált emlősben. Humán vizsgálatok a legkülönbözőbb stresszhelyzetekben akár kérdőíves módszerrel, akár orvosi képalkotó eljárásokkal, akár stresszhormonok aktivációjával, sőt halottak agymintáin végzett vizsgálatokkal egyaránt megerősítették ezt az összefüggést (Caspi et al., 2010). Például a funkcionális mágneses rezonancia (fMR) vizsgálatok alapján a rövid (S) allélt hordozó egészséges személyek és pszichiátriai betegek egyaránt gyorsabban kialakuló és fokozott idegi aktivációt mutatnak az amygdalában. Ez az az agyterület, amelyik a környezeti hatásokra, félelmet keltő helyzetre adott vegetatív és magatartásválaszok közvetítésében alapvető szerepet játszik. A rövid (S) allélt hordozó személyek emellett az amygdala és annak aktivitását ellensúlyozó medialis prefrontális kéreg funkcionális és mikrostrukturális kapcsolatában is eltérést mutatnak. A vizuális ingereket a kéreg és kéreg alatti központok felé közvetítő, a talamuszhoz kapcsolódó struktúra, a pulvinar mérete is nagyobbnak bizonyult ezekben a személyekben. Ezeket a vizsgálatokat makákó majmokon is megismételték, és megerősítették, sőt kiegészítették egyéb stresszorhatásokkal – például a kölykök anya nélküli felnevelése – valamint a stresszhormonok mérésével. A szerotonintranszportergén-hiányos rágcsáló-modellek szintén fokozott szorongást mutatnak (Caspi et al., 2010). A személyiségvonások vizsgálata során a neuroticizmus mutatta a legkövetkezetesebb összefüggést a rövid (S) allél jelenlétével (Gonda et al., 2009). A neuroticizmust a kellemetlen eseményekre való kiélezett figyelem, fokozott érzékenység, sőt a mások által semlegesnek ítélt ingerek negatívként való megélése jellemzi, ami nem betegség, de hajlamosít depresszió kialakulására.

A szerotonin transzporter
csak a negatív életesemények
vagy a pozitív környezeti hatások, változások
ránk gyakorolt hatását is befolyásolja?

A rossz hangulat, depresszió veszélyei (például öngyilkosság, munkahely elvesztése, házasság felbomlása stb.) nyilvánvalóak. Ugyanakkor a két rövid (SS) allélt hordozó személyek aránya viszonylag magas, az európai népességben például 16%. Felmerül a kérdés: mivel magyarázható, hogy az S-allél az evolúció során mégis ilyen gyakorisággal fennmaradt? Az egyik lehetséges magyarázat, hogy az S-allél nemcsak a negatív életeseményekre, hanem általában a környezeti hatásokra, a külső körülmények változására (például éghajlatváltozás), sőt, akár a minket érő pozitív ingerekre (például szociális támogatás) is nagyobb fogékonyságot biztosít. Ha például megnézzük a hazai populációra vonatkozó adatainkat (1. ábra), azt látjuk, hogy azon személyek között, akik az utóbbi évben nem éltek át súlyos, fenyegető életeseményt, a két rövid (SS) allélt hordozókat általában jobb hangulat, alacsonyabb Zung-pontszám jellemzi, mint a két hosszú (LL) allélt hordozókat. Ez az eredmény sem magyar sajátosság, a legtöbb vizsgálat hasonló eredményre jutott. Tehát a pozitív környezetben ez a genetikai háttér még előnyös is. Így feltehető, hogy ez a gén nemcsak sérülékenységre, szorongásra, depresszióra hajlamosít, hanem általában egy fokozott válaszkészséget segít érvényre juttatni, erősíti az alkalmazkodási készséget, más néven plaszticitást, ami evolúciós szempontból kifejezetten értékes lehet. Érdekes megfigyelni, hogy a főemlősök közül leginkább az ember és a makákó tudott megfelelni a legkülönfélébb ökológiai környezet kihívásainak, és csak ők hordozzák ezt a polimorfizmust (Belsky et al., 2009).

Mit kezdjünk azzal,
ha valakiről kiderül, hogy rövid (S),
sőt két rövid (SS) allél hordozó?

A fenti gondolatsort folytatva, ha szerencsésen alakulnak a dolgok, és az illetőt nem érik halmozottan súlyos megrázkódtatások, tartós stressz, legalább olyan jó lesz a közérzete, teljesítménye, mint az egyéb genotípusúaké. Ha viszont a negatív élethelyzetek bekövetkeznek, akkor van esély arra, hogy romlik a közérzete – sőt, a magyar adatok alapján, ha ezt több alkalommal megéli, rosszabb lesz a hangulata, mint az LL-hordozóké –, így enerválttá, rosszkedvűvé, sőt akár depresszióssá is válhat. Ugyanakkor arra is megvan az esélye, hogy a leggyakrabban alkalmazott antidepresszáns gyógyszerekre, az ún. szelektív szerotoninvisszavétel-gátlókra (SSRI-kre) rosszabbul reagál. Ez utóbbi hátterében a rosszabb tolerálhatóság áll, azaz az SSRI-típusú antidepresszánsok a rövid (S) allélt hordozó személyekben gyakoribb, súlyosabb mellékhatásokat okoznak (Laje et al., 2009). Ugyanakkor más hatásmódú antidepresszánsok (pl. a noradrenalin-szelektív szerek) kedvezőbben hatnak rájuk, sőt az alternatív terápiák, mint a pszichoterápia hatékonysága is nagyobb az ő esetükben (Rundell et al., 2011). Ráadásul az S-allél hordozása kifejezett előnyökkel is járhat. Meg kell említeni, hogy éppen a két hosszú (LL) allélt hordozó személyek azok, akik a szívinfarktusra vagy a bypass műtét után jelentkező súlyos problémákra valamivel hajlamosabbak. Ezek a hatások a két hosszú (LL) allélt hordozók vérlemezkéjében (trombocitájában) található magasabb szerotoninkoncentrációval, az intenzívebb véralvadással és simaizom-szaporulattal vannak összefüggésben. Fontos megemlíteni, hogy a genetikai hajlam nem eleve elrendeltséget, megváltoztathatatlan sorsot jelent. Sőt, segíthet a megelőzésben, például bizonyos speciális pszichoterápiával a stresszhelyzet kezelése megtanulható és gyakorolható, ami a lelki egyensúly, egészség megőrzéséhez járulhat hozzá.

A hangulat kialakulásában részt vevő környezeti és genetikai faktorok: a depresszió új modellje

A depresszió kialakulásának korábbi modellje abból indult ki, hogy örökölt genetikai hajlam megléte esetén a gyermek vagy serdülőkorban átélt életesemények fokozott érzékenységhez vezetnek, és ezek a személyek, ha felnőttkorban erős stresszhatásnak, megrázkódtatásnak, ún. provokáló életeseményeknek vannak kitéve, súlyos, hosszan tartó, esetleg a klinikai depresszió kritériumait is kimerítő hangulatromlással reagálnak (2. ábra). A modell jól alkalmazható a szerotonin transzporter gén 5-HTTLPR polimorfizmusával kapott eredmények esetén, hiszen a rövid (S) allél jelenlétében akár a korai életesemények, akár a provokáló súlyos életesemények egészségi állapotunkat és hangulatunkat befolyásoló hatása fokozott. Saját genetikai vizsgálataink ugyanakkor a modell hiányosságára is rávilágítanak. Eredményeink szerint pl. a depresszió egyik speciális formája, a szezonális depresszió semmilyen összefüggést nem mutat a szerotonin transzporter gén 5-HTTLPR rövid (S) alléljával, ami meglepő, hiszen az évszakváltás is egy minket érő stresszfaktorként fogható fel. Ráadásul a szezonalitás – azaz az évszakváltás iránt megnyilvánuló érzékenységünk, ami egy-egy személyben viszonylag stabil, vonás jellegű tulajdonságként mutatkozik, és hajlamosít a szezonális depresszióra – összefügg a szerotonin egyik receptorának (5-HT2A) génjével,

pontosabban annak egyik változatával (Molnár et al., 2010), de semmilyen összefüggést sem mutat az 5-HTTLPR rövid (S) alléljával.

Egy másik példa az önemésztés, múlton való rágódás genetikája. Ez a kognitív – és egyébként szintén vonás jellegű, vagyis az egyén gondolkodására egész életében jellemző – tulajdonság, ha az átlagpopulációhoz képest erősebb, kifejezetten hajlamosít a depresszióra. Eredményeink alapján ez a vonás összefüggést mutat két, a gondolkodás idegi szabályozásában igen fontos szerepet játszó fehérje genetikai kölcsönhatásával (1. táblázat, Lazáry et al., 2011b). Ugyanakkor a szerotonin transzporter gén 5-HTTLPR rövid (S) alléljával ez sem mutat semmiféle összefüggést. Ezekből az eredményekből jól látható, hogy a fenti modell túlságosan is egyszerűsít. A valóságban a stresszorok nagyon sokfélék, és különböző személyek teljesen eltérő érzékenységet mutatnak irántuk. A stresszor tipikus korai életesemények, gyerek- és fiatal korban elszenvedett rossz bánásmód vagy a klasszikus kiváltó, provokáló faktorok (például súlyos betegség, munkahely elvesztése, közeli hozzátartozó halála stb.) mellett egészen más jellegű is lehet, például hormonális változás (a nemi ciklus premenstruális időszaka, gyerekszülés, menopauza stb.), vagy a fent említett évszakváltás is. Ráadásul nagyon sok olyan környezeti hatás (szociális támogatás, elfogadás a család, környezet részéről) és személyiségvonás (nyitottság, bizalom, mások elfogadása) van, ami véd a depresszió kialakulásával szemben. Ezek jelenlétében, az ezekre való fogékonyságunkban is vannak örökletes faktorok, mi több, valószínű, hogy külön-külön génvariációk kombinációi határozzák meg az ezekre mutatott érzékenységet, és így egy új gén–környezet-kölcsönhatás depressziómodell alkalmazását javasolhatjuk (3. ábra).

A fentiekkel összhangban a szerotonin transzporter génen kívül számos más gén is szerepet játszik a depresszió kialakulásában. Az adatok óvatos értelmezésére int azonban, hogy az egyéb génekre vonatkozó vizsgálatok száma jóval alacsonyabb, mint a szerotonin transzporter génnel kapcsolatosaké. Ráadásul hazai vizsgálatunk alapján a szerotonin transzporter 5-HTTLPR polimorfizmusa is csak gyenge – statisztikailag nem szignifikáns – hatást mutat a klinikai depresszió kialakulásában, annak ellenére, hogy a hangulattal és a szorongással mint vonással való összefüggése, illetve a stressz hatásának befolyásolásában való szerepe tisztán nyomon követhető (lásd korábban). A depresszióval és az azzal gyakran együtt jelentkező szorongásos zavarok esetén az ún. kandidáns – vagyis más, nem genetikai jellegű korábbi vizsgálatok alapján feltételezett szereppel bíró – gének közül a szerotonerg ingerületátvitel (például HTR1A, HTR1B, HTR2A, TPH1, TPH2), a dopaminerg ingerületátvitel (DRD2, DRD4), a monoaminok lebontásában, metabolizmusában részt vevő enzimek (MAOA, COMT), különböző neuropeptidek, trofikus faktorok és receptoraik (CRH/CRHR, BDNF), egyéb transzport és jelátviteli folyamatokban részt vevő fehérjék (SLC1A1, SLC6A2, P2RX7, CREB1/CREM, KCNJ6, CACNA1, GLUR7) génpolimorfizmusának vizsgálata tűnik ígéretesnek az eddigi humán eredmények alapján (Lazáry et al., 2011a). Emellett egyre több következetesen egybecsengő adat mutat a kannabisz hatásaival rokon, a szervezetünkben természetesen is termelődő anyagok, az úgynevezett endokannabinoidok szerepére a szorongás és depresszió szabályozásában. Ezeknek az anyagoknak (anandamid, valamint 2-AG vagyis 2-arachydonoil-glycerol) a központi idegrendszeri hatásait a cannabis-1-es (CB1) receptor közvetíti. A receptor génjének (CNR1) változatai (polimorfizmusai) összefüggést mutatnak az egyénre jellemző vonásszorongással, az ezzel részben átfedő neuroticizmussal, valamint a depresszióval is. A vonásszorongással való összefüggés még kifejezettebb, ha a szerotonin transzporter génjének bizonyos variációit is ezekkel együtt hordozzák a személyek (Lazáry et al., 2009). Így például ha a szerotonin transzporter rövid, különösen két rövid változata (SS) és a CNR1-gén CB1-receptorfehérje-szintézist szabályozó régiójában lévő (rs2180619 GG) változata együtt van jelen, a magas vonásszorongás valószínűsége közel ötszörös az egyéb genetikai változatokat, variációkat örökölt személyekhez képest (Lazáry et al 2009). Az eredmények magyarázata, hogy ebben az esetben az ingerületátvivő anyag szerotoninkoncentrációja a szerotonerg idegek aktivációját, például stresszt követően extrém magasra emelkedik, és sokáig magas marad. Ez egyrészt a szerotoninfelszabadulást gátló CB1 receptorok alacsony termelődésére, vagyis a fehérje csökkent mennyiségére és így a gyengébb felszabadulást gátló hatására, másrészt a sejtek közötti térből a szerotonint eltávolító szerotonin transzporter fehérje szintén alacsony koncentrációjára, vagyis csökkent szerotonint eltávolító képességére vezethető vissza (4. ábra). Ugyanezt láttuk a neuroticizmus esetén a funkcionális mágneses rezonancia (MR) vizsgálatokban is, nevezetesen a két rövid (SS) allélt hordozó személyekben fokozott amygdala-aktiváció jön létre, és magas neuroticizmus-pontszám jellemzi őket (lásd korábban). Ugyanakkor a CNR1-gén polimorfizmusai az életeseményekkel kölcsönhatásban a depresszió kialakulását is befolyásolják (Juhász et al., 2010), hasonlóan ahhoz, ahogy a szerotonin transzporter gén esetén a gén–környezet-kölcsönhatást sikerült igazolni (lásd korábban). Így, mai tudásunk szerint, a szorongással és depresszióval a legszorosabb kapcsolatban a szerotonin transzporter gén (SLC6A4) és a CB1 receptor gén (CNR1) áll (Lazáry et al., 2011a). Hazai, a lakosság széles rétegét magában foglaló genetikai vizsgálataink alapján az 1. táblázatban felsorolt gének szerepe igazolható a depresszió és az azzal kapcsolatos személyiségvonások, temperamentumok létrejöttében.

A pszichofarmakogenetika alkalmazása
a személyre szabott orvoslásban

A fenti eredmények a személyre szabott orvoslásban is alkalmazhatóak, hiszen genotipizálással kiválaszthatóak azok a személyek, akik szorongásra, depresszióra hajlamosak, és bizonyos gyógyszerek szorongáskeltő és depressziót előidéző hatása sokkal nagyobb valószínűséggel következik be az esetükben. A jelenleg forgalomban levő gyógyszerek közül többnek a mellékhatásai között is szerepel a depresszió és a szorongás. Ilyenek például az a-interferon, az interleukin-2, a gonadotropin-releasing hormon agonisták, a mefloquin, bizonyos hormonális fogamzásgátlók, a propanolol, az isotretionin, a montelukast, a vareniclin vagy az ismert vírusellenes szer, az oseltamivir (Lazáry et al., 2011a). Ezek közül az a-interferon kezelés esetén a szerotonin transzporter gén 5-HTTLPR SS genotípusa és a fenti pszichiátriai mellékhatások létrejöttének összefüggését két vizsgálat is igazolta. A legizgalmasabb azonban a CB1 receptor antagonisták esete. Ezeket a molekulákat nemrég még az egyik legígéretesebb gyógyszercsoportként tartottuk számon. A család első tagja a rimonabant, amely az elhízás és az azzal kapcsolatos metabolikus és kardiovaszkuláris problémák – mint például az inzulinrezisztencia, a diabetes mellitus, és a lipidanyagcsere zavarai – kezelésében egyaránt igen hatékonynak bizonyult, de ígéretes vizsgálatok folytak a nikotin-, alkohol- és egyéb drogfüggőség kezelésére is. A 2006-ban európai forgalmazásra került gyógyszer széles körű klinikai alkalmazása során azonban a betegek egy részében (kb. 20%) nem kívánt hatásként szorongás és depresszió jelentkezett, sőt az öngyilkossági hajlam fokozódása is felmerült. Ennek hatására, valamint az európai és amerikai engedélyező hatóság lépésére a gyártó – a sok ezer személyen igazolt igen kedvező terápiás hatás ellenére – 2008-ban visszavonta a gyógyszert a piacról. Emellett a többi, már klinikai fázisban lévő CB1 receptor antagonista gyógyszerjelölt további fejlesztését is felfüggesztették, ami az egész világ gyógyszeriparára kihatott. Mivel az egyéb hatásmechanizmussal működő étvágycsökkentők amúgy sem népes tábora az utóbbi években a súlyos mellékhatások miatt megfogyatkozott (például a dexfenfluramin és a sibutramin is visszavonásra került), jelentős űr keletkezett ezen a piacon, és ez a CB1 receptor antagonistákkal kapcsolatban kialakult elutasító álláspont újraértékeléséhez vezetett. Egyrészt, az agyba csak kismértékben bejutó és így pszichiátriai mellékhatásokat kevéssé okozó gyógyszereket fejlesztenek, de valószínűsíthető, hogy ezek csak a betegek egy részében fejtenek majd ki megfelelő fogyasztó hatást. Másrészt, itt nyílik lehetőség a genetikai ismereteink felhasználására a személyre szabott orvoslásban. A legújabb, fent már részben leírt (lásd még 4. ábra) eredmények alapján ugyanis a CB1 receptor génjének (CNR1) és a szerotonin transzporter génjének (SLC6A4) változatai, azok kombinációi alapján kiválasztható az a populáció, amelyikben a CB1 receptor antagonista vegyületek valószínűleg biztonságosan, pszichiátriai mellékhatásoktól mentesen alkalmazhatóak a terápiában (Lazáry et al., 2011a). Ennek alapját a CB1 receptor és a szerotonerg rendszer amygdalában fennálló speciális interakciója képezi, mely a hazai lakosság széles rétegére kiterjedő vizsgálataink alapján szerepet játszik a szorongás és depresszió szabályozásában (4. ábra). Nevezetesen, stressz hatására aktiválódnak az agytörzsi rafe magokban elhelyezkedő szerotonerg neuronok, melynek következtében az amygdalában megnövekszik a szerotonin felszabadulása. A szerotonin aktiválja a posztszinaptikusan elhelyezkedő 5-HT2C receptort, amely fokozza a szorongást (Bagdy et al., 2001), és amely a Gq fehérje aktivációjához, azon keresztül az endokannabinoid 2-AG szintézisének növekedéséhez vezet. A 2-AG felszabadulását egyébként minden olyan folyamat kiváltja, mely az intracelluláris kálciumion-koncentrációt megemeli, például a Gq fehérje aktivációjához vezet (Turu et al., 2009). Az idegsejtben szintetizálódó endokannabinoid 2-AG visszaható ingerületátvivő anyagként (retrográd neurotranszmitterként) működik, azaz az idegingerület-átvitel, vagyis szinapszis utáni sejtben termelődik, és visszajut az idegvégződésre, ahonnan az aktivációt kiváltó ingerületátvivő anyag felszabadult, majd kötődik az ott elhelyezkedő CB1 receptorokhoz. Ez a gátló receptor azután meggátolja a szerotonin vagy más aktiváló ingerületátvivő anyag további felszabadulását (Lazáry et al., 2011a).

Ez a visszacsatoló gátló kör annál nagyobb mértékben aktív, minél magasabb az extracelluláris térben a szerotoninkoncentráció, ez pedig az 5-HTTLPR két rövid (SS) allélt hordozókban a legkifejezettebb, hiszen kevés szerotonin transzporter fehérjét expresszálnak. Ennek a visszacsatoló gátló körnek a megszakítását jelenti a CB1 receptor antagonista gyógyszerek, mint például a rimonabant alkalmazása. Érthető tehát, hogy a szerotonin transzporter gén (SLC6A4) és a CB1 receptor gén (CNR1) kifejeződését, a fehérjék termelődését befolyásoló, ún. promoter polimorfizmusok jelentősen befolyásolják a CB1 receptor antagonisták szorongást, depressziót kiváltó hatását (Lazáry et al., 2011a). Érdekes megfigyelni ugyanakkor, hogy míg emberben a CB1 receptor antagonisták alkalmazását a szorongás- és depressziófokozó hatás jellemzi, addig a különböző egértörzsekben a külső körülmények változásának függvényében hol a szorongás fokozódását, hol a csökkenését írták le. Ebből is látható, hogy a komplex magatartás szabályozásában a rágcsálókon kapott eredmények csak korlátozottan vonatkoztathatóak emberre.

Következtetések

Az örökletes tényezők szerepét a legtöbb gyakori betegségben 30%-nál nagyobbnak tartjuk. Ugyanakkor ma még a legmodernebb genetika alkalmazásával is ennek csak töredékét tudjuk konkrét génvariánsokhoz, bázissorrend-eltérésekhez kötni. Ez a hagyományos, DNS-bázissorrenddel foglalkozó genetika helyett egyre inkább a bázissorrendet nem érintő, ún. epigenetikai hatásokra tereli a figyelmet (Falus – Molnár, 2010). Ezek szerepet játszanak a fehérjék szintézisének szabályozásában, de csak részben örökletesek, és környezeti hatásokra módosulhatnak. Mivel azonban élő emberi agyban direkt módon ezeket nem tudjuk mérni, a központi idegrendszeri folyamatok megismerésében, a kóros funkciók vagy gyógyszerhatások előrejelzésében a bázissorrend és az adott egyént ért környezeti hatások minél részletesebb megismerése továbbra is a kutatás célkeresztjében áll, mert ennek meghatározásához nem kell az agyból biológiai mintát venni.
 

Az itt bemutatott eredmények jelentős része a szerző, illetve az általa vezetett laboratóriumban korábban és jelenleg dolgozó PhD-hallgatók közös munkájának gyümölcse. Közülük dr. Juhász Gabriella, dr. Gonda Xénia, dr. Lazáry Judit és Molnár Eszter munkái külön kiemelésre érdemesek. A kutatások támogatása az EU (LSHM-CT-2004- 503474), az OTKA (T032398), az Egészségügyi Minisztérium (ETT 023/2000 és ETT 318/ 041/2009), valamint a TÁMOP-4.2.1.B-09/1/KMR-2010-0001 keretében történt. Külön köszönet illeti Sótonyi Péter professzor urat, akinek laboratóriumában dr. Lászik András segítségével a szerző és munkatársai 11 évvel ezelőtt hazánkban elsőként állíthatták be a közleményben gyakran szereplő szerotonin transzporter gén 5-HTTLPR polimorfizmusának meghatározását. A Gq fehérje által közvetített jelátviteli utak endokannabinoid-szintézist és CB1 receptor aktivációt igazoló molekuláris vizsgálatok a Hunyady László professzor úr által vezetett laboratóriumban készültek.
 

Kulcsszavak: depresszió, genomika, gén- környezet-kölcsönhatás, központi idegrendszer, neurobiológia, neuropszichofarmakológia, stressz, személyiségvonások, személyre szabott orvoslás; szorongás
 

IRODALOM

Bagdy György − Graf M. − Anheuer Zs. E. et al. (2001): Anxiety-like Effects Induced by Acute Fluoxetine, Sertraline or m-CPP Treatment Are Reversed by Pretreatment with the 5-HT2C Receptor Antagonist SB-242084 But Not the 5-HT1A Receptor Antagonist WAY-100635. The International Journal of Neuropsychopharmacology. 4, 4, 399–408. •  WEBCÍM >

Belsky, Jay − Jonassaint, C. − Pluess, M. et al. (2009): Vulnerability Genes or Plasticity Genes? Molecular Psychiatry. 14, 8, 746–754. • WEBCÍM >

Caspi, Avshalom − Hariri, A. R. − Holmes, A. et al. (2010): Genetic Sensitivity to the Environment: The Case of the Serotonin Transporter Gene and Its Implications for Studying Complex Diseases and Traits. The American Journal of Psychiatry. 167, 5, 509–527. • WEBCÍM >

Caspi, Avshalom − Sugden, K. − Moffitt, T. E. et al. (2003): Influence of Life Stress on Depression: Moderation by a Polymorphism in the 5-HTT Gene. Science. 301, 5631, 386–389. • WEBCÍM >

Falus András − Molnár Viktor (2010): A génszabályozás és a génhálózatok evolúciója. Magyar Tudomány. 4, 407–12. • WEBCÍM >

Gonda Xénia − Fountoulakis, K. N. − Juhász G. et al. (2009): Association of the s Allele of the 5-HTTLPR with Neuroticism-related Traits and Temperaments in a Psychiatrically Healthy Population. European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience. 259, 2, 106–113. • WEBCÍM >

Juhász Gabriella − Chase, D. − Pegg, E. et al. (2009): CNR1 Gene Is Associated with High Neuroticism and Low Agreeableness and Interacts with Recent Negative Life Events to Predict Current Depressive Symptoms. Neuropsychopharmacology. 34, 8, 2019–2027. DOI:10.1038/npp.2009.19 • WEBCÍM >

Karg, Katja − Burmeister, M. − Shedden, K. et al. (2011): The Serotonin Transporter Promoter Variant (5-HTTLPR), Stress, and Depression Meta-analysis Revisited: Evidence of Genetic Moderation. Archives of General Psychiatry. 68, 5, 444–454. DOI:10.1001/archgenpsychiatry.2010.189

Laje, Gonzalo − Perlis, R. H. − Rush, A. J. et al. (2009): Pharmacogenetics Studies in STAR*D: Strengths, Limitations, and Results. Psychiatric Services. 60, 11, 1446–1457. • WEBCÍM >

Lazáry Judit − Juhász G. − Hunyady L. et al. (2011a): Personalized Medicine Can Pave the Way for the Safe Use of CB Receptor Antagonists. Trends in Pharmacological Sciences. 32, 5, 270–280. doi:10.1016/j.tips.2011.02.013
Lazáry Judit − Juhász G. − Anderson, I. M. et al. (2011b): Epistatic Interaction of CREB1 and KCNJ6 on Rumination and Negative Emotionality. European Neuropsychopharmacology. 21, 1, 63–70. • WEBCÍM >

Lazáry Judit − Lazáry A. − Gonda X. et al. (2009): Promoter Variants of the Cannabinoid Receptor 1 Gene (CNR1) in Interaction with 5-HTTLPR Affect the Anxious Phenotype. American Journal of Medical Genetics Part B Neuropsychiatric Genetics. 150B, 8, 1118–1127. DOI: 10.1002/ajmg.b.31024

Lazáry Judit − Lazáry A. − Gonda X. et al. (2008): New Evidence for the Association of the Serotonin Transporter Gene (SLC6A4) Haplotypes, Threatening life Events, and Depressive Phenotype. Biological Psychiatry. 64, 6, 498–504.

Molnár Eszter − Lazáry J. − Benkő A. et al. (2010): Seasonality and Winter-type Seasonal Depression Are Associated with the rs731779 Polymorphism of the Serotonin-2A Receptor Gene. European Neuropsychopharmacology. 20, 9, 655–662. • WEBCÍM >

Plomin, Robert − Haworth, C. M. − Davis, O. S. (2009): Common Disorders are Quantitative Traits. Nature Reviews Genetics. 10, 12, 872–878. doi:10.1038/nrg2670

Rundell, James R. − Staab, J. P. − Shinozaki, G. et al. (2011): Serotonin Transporter Gene Promotor Polymorphism (5-HTTLPR) Associations with Number of Psychotropic Medication Trials in a Tertiary Care Outpatient Psychiatric Consultation Practice. Psychosomatics. 52, 2, 147–153. • WEBCÍM >

Turu Gábor − Várnai P. − Gyombolai P. et al. (2009): Paracrine Transactivation of the CB1 Cannabinoid Receptor by AT1 Angiotensin and Other Gq/11 Protein-coupled Receptors. Journal of Biological Chemistry. 284, 25, 16914–16921. doi:10.1074/jbc.M109.003681 • WEBCÍM >