Bevezetés

A személyre szabott gyógyításra való törekvés nem új gondolat, az mindig foglalkoztatta a gyógyítással foglalkozó bölcseket (Németh, 2011). „Sokkal fontosabb ismerni, hogy a betegség milyen embert érint, mint hogy az embernek milyen betegsége van” – vélte Hippokratész i. e. kb. 400-ban, és nagyon hasonló gondolatokat fogalmazott meg Maimonidesz ezer évvel később, miszerint „nem a betegséget kell gyógyítani, hanem a szenvedő beteget”. Paracelsus (1493–1541) más szemszögből közelítette meg az individualizált gyógyítás kérdését, amikor először utalt a farmakogenomika jelentőségére, miszerint „egy cseppje gyógyszer, sok cseppje méreg” egy adott gyógyszernek. A jelen nyugati orvoslás egyénre szabása iránti igényt Sir William Osler (1849–1919) fogalmazta meg azon gondolatában, miszerint „ha nem lenne az egyének közti hatalmas variabilitás, akkor az orvoslást pusztán tudománynak tekinthetnénk és nem művészetnek.”

Annak ellenére, hogy több mint két évezrede foglalkoztatja az orvosokat a személyre szabott orvoslás gondolata, a 20. században ettől eltérő törekvéseket is megfigyelhettünk. A diagnosztika rohamos fejlődésének következtében az RTG, UH, CT és MRI segítségével betekintést nyertünk az emberi szervezetbe, a penicillin és az inzulin felfedezésével számos emberéletet mentett meg az orvostudomány, a biokémiai és genetikai diagnosztika új távlatokat nyitott meg a betegségek felismerésében. A gyógyszeriparban is rohamos fejlődés szemtanúi lehettünk, azonban az új gyógyszerek a betegséget vették célpontba és nem az adott egyén betegségét. Egy adott betegség pedig általában szimptómák együttese, és hátterében különböző okok állhatnak. A gyógyítás aranyszabályait a bizonyítékokon alapuló orvoslás, a bizonyítékokon alapuló gyógyszerhasználat (evidence based medicine) határozta meg. A különbözőséget statisztikai megközelítésből kezeltük. A piacra kerülő gyógyszerek törzskönyvezése randomizált klinikai vizsgálatok kísérleti eredményeiből származó hatásossági adatokon alapult, ami a hagyományos gyógyítás paradigmáját követte. Ennek a paradigmának az alapja a próbálgatás, miszerint, ha egy adott betegség diagnózisát felállítottuk, akkor a kezelési protokollt a statisztikai számítások alapján leghatásosabbnak bizonyuló terápiával indítottuk, és nem vettük figyelembe az adott betegségcsoporton belüli egyének különbözőségét. Abban ez esetben, ha az első választandó terápia nem volt hatásos, vagy nem kívánt mellékhatások jelentkeztek, változtattuk a terápiás stratégiát. Mivel a betegséget célozta a gyógyítás és nem az adott egyént, vagy legalábbis a betegségen belüli azonos etiológiájú alcsoportot, napjainkban a legtöbb gyógyszer a kezelt betegek 50–60%-ában nem, vagy csak korlátozottan hatásos. Ezzel szemben a nemkívánatos gyógyszermellékhatás évente százezer beteg haláláért és kétmillió ember kórházi gondozásáért felelős egy amerikai statisztika szerint. Az esetek 50%-ában genetikai faktorral függ össze a gyógyszer mellékhatása, illetve hatástalansága. Mindezekből nyilvánvaló, hogy paradigmaváltásra van szükségünk, és ezt a paradigmaváltást a személyre szabott orvoslás jelenti.

A személyre szabott gyógyítás fogalma

A személyre szabott orvoslás legrövidebb definícióját a www.nature.com 2011-es glossary-jában olvashatjuk, miszerint az nem más, mint egy olyan szemléletű gyógyítás, amely a genetikai fogékonyság és a farmakogenetikai tulajdonságok ismeretében állítja fel a prevenciós stratégiát, és határozza meg a gyógyszeres terápiát. Bár a genetikai jellegzetességek meghatározhatják az egyén adott kezelésre mutatott potenciális biológiai és élettani válaszát, elengedhetetlen az élete során őt ért környezeti hatások és az életmód figyelembe vétele is, mert ezek is befolyásolhatják a genetikai tényezőket. Napjaink klinikumának még mindig gyenge pontja sok esetben a pontos diagnózis hiánya és a betegség stádiumának pontatlan meghatározása. Ezek közvetlen hatással vannak a prognózisra, a terápiás döntésekre, a beteg válaszára és az életminőségre. Így az individualizált kezelés első legfontosabb feltétele a klinikai tünetek hátterében álló pontos etiológia megállapítása, melyhez olyan biomarkerekre van szükség, amelyek noninvazív vagy minimal invazív módszerekkel közelíthetőek meg (Molnár, 2011).

A Modern Orvostudományi Technológiák
a Semmelweis Egyetemen című TÁMOP-pályázat Prevenciós Modulja a Személyre szabott orvoslás szolgálatában

A fenti célok megvalósításáért a Semmelweis Egyetem (SE) prevenciós medicinával foglalkozó kutatócsoportjai (témavezetők: Bagdy György, Bereczki Dániel, Falus András, Merkely Béla, Molnár Mária Judit és Takáts Zoltán) a fenotipizálás minőségének javítását, a technológiai korlátok ledöntését, új patogenetikai ismeretek feltárását, diagnosztikai problémák megoldását tűzték ki célul. A kutatások egy új betegségkoncepció-megközelítéshez visznek közelebb bennünket, amelyben fontos szerepet játszanak a gén–gén, a gén–környezet interakciók mind az egyes személyiségvonások, mind a betegségek vonatkozásában. A génjeink ugyanis nemcsak betegségekre hajlamosítanak, illetve a gyógyszer-metabolizmusunkat befolyásolják, hanem determinálják egyes személyiségvonásainkat, ahogy azt Bagdy György és munkatársainak vizsgálatai igazolták. Eredményeiket az 1. táblázat foglalja össze.

Másrészt viszont a pszichopatológiai folyamatok meghatározásában is fontos szerepet játszanak a genetikailag determinált biológiai folyamatok. Inczédy-Farkas Gabriella és munkatársai (2012) közleményében a mitokondriális diszfunkció köveztében megfigyelt pszichiátriai rendellenességeket írják le. A vizsgálatok szerint a mitokondriális betegek Beck- (BDI-SF) és a Hamilton-depresszió becslőskálája (HDRS) is szignifikánsan magasabb pontszámot ért el (BDI-SF p<0,031, HDRS p<0,043), mint a hasonló életminőségben élő, mozgásukban szintén gyakran korlátozott herediter neuropatiás (HN) kontrollegyéneké. Az általános pszichiátriai tüneteket felmérő Global Severity Index az SCL-90-R kérdőív alapján szignifikáns különbséget talált a szomatizáció kivételével minden paraméterben. A SCID-II strukturált klinikai interjú nyolc mitokondriális betegnél (42%) talált személyiségzavart, háromnál elkerülő magatartást, kettőnél obszesszív kompulzív rendellenességet, háromnál pedig nem specifikált személyiségzavart. A fenti eredmények igazolják, hogy az mtDNS-mutációval rendelkező betegeknél gyakoriak a pszichiátriai tünetek, melyek sok esetben nem reagálnak a hagyományos terápiákra. A megfigyelések a pszichiátriában egy új irányzat, a mitokondriális pszichiátria létjogosultságát támasztják alá, hiszen a mitokondriumok optimális működése elengedhetetlen a normális pszichofiziológiához.

A fenotípus pontos meghatározása és a fenotípus adatainak rendszerezett tárolása a személyre szabott medicina egyik alappillére. Ennek megfelelően a kutatási stratégia egyik fontos tényezője volt a különböző adatbázisok, biológiai mintagyűjtemények, biobankok kialakítása, illetve a már meglévő biobankok továbbfejlesztése. A Semmelweis Egyetem Kardiológiai Központ Budakalász epidemiológiai vizsgálata (vezető: Merkely Béla) során egy kisváros (Budakalász) teljes felnőtt lakosságát (8000 fő) megcélzó, önkéntes alapú vizsgálat során kérdőíves mintavétel mellett orvosi eszközös vizsgálatokra kerül sor. A rizikóbecsléshez szükséges antropometriai mérések és noninvazív vizsgálatok (szív- és karotiszultrahang, nyugalmi vérnyomás, boka-kar-index) mellett speciális lakossági csoportokban (férfi >35 é, nő >40 é) natív szív-CT-vizsgálatok készülnek a kalcium score és kardiális zsír analízise céljából. A projektben szérum-, plazma- és DNS-reverzibilisen anonimizált tárolása mellett a fenotípusos adatok rögzítésére is sor kerül. A vizsgálat prospektív, 2011. 04. 15-én indult, és a háromévente ismétlődő felmérések a longitudinális követést teszik lehetővé. 2012. év elejéig 605 fő eszközös vizsgálatára került sor (átlagéletkor: 48,9 év). Kóros BMI (>25kg/m2) 446 fő (74%), emelkedett nyugalmi szisztolés vérnyomás 268 fő (44%), kóros HgbA1c 278 fő (45%), kóros LDL-koleszterinszint 299 fő (49%) esetében igazolódott. 2–10 közötti CRP-t 235 fő (39%) esetében mértünk. Jó szisztolés bal kamrafunkció mellett 87 fő (14%) esetében igazolódott emelkedett B-típusú natriuretikus peptid- (NT-proBNP) szint, ami szívelégtelenséget jelez. A vizsgált lakosság átlagos tízéves kardiovaszkuláris mortalitási rizikója 20,7%. A hazai lakossági minta szív- és érrendszeri rizikója meghaladja a fejlett európai országok rizikóértékeit. Az adott település felnőtt lakosságának vizsgálatát követően utánkövetést végzünk a morbiditási viszonyok változása és rizikófaktorokkal való összefüggéseinek elemzése céljából.

A SE Neurológiai Klinika munkacsoportja Budapest két kerületében, a VIII. és a XII. kerületben hasonlította össze a stroke jelentkezésének időpontját. A vizsgálat szerint szignifikánsan korábban jelentkezik a stroke a VIII. kerületi betegek között, és a férfiak tíz évvel hamarabb halnak meg ebben a betegségben (Kéri et al., 2011). Az alacsony életszínvonal egyértelmű rizikótényezőnek bizonyult.

A SE Molekuláris Neurológiai Klinikai és Kutatási Központja számos ritka, monogénes neurológiai betegségben (Huntigton-kór, örökletes ataxiák, fiatalkori Parkinson-kór és fiatalkori Alzheimer-kór, mitokondriális betegségek), illetve komplex, elsősorban neurodegeneratív és autoimmun betegségekben (stroke, migrén, neurodevelopmentális betegségek, sklerózis multiplex, miaszténia grávisz, autoimmun neuropátiák) gyűjtött ezidáig több mint ötezer betegtől biológiai mintákat (DNS, RNS, plasma, fibroblast), klinikai és laboratóriumi adatokat. A beteg minták mellett az egészséges kontroll biológiai anyagok gyűjtése is folyamatos. A biobank neve: NEPSYBANK. Kutatóink két országos konzorcium biobankjának építésében is aktívan részt vesznek, a Genetikai- Sejt és Immunbiológiai Intézet az OBEKON (Obesitas Biobank), míg a Molekuláris Neurológiai Klinikai és Kutatási Központ, valamint a Pszichiátriai Klinika a SCHIZO 08 konzorcium országos Skizofrénia Biobankjának építésében (SCHIZOBANK). 2011-ben megalakult a Semmelweis Egyetem Önálló Biobank Hálózata is, melynek jelenleg tizenhét intézet a tagja.

A személyre szabott orvoslást
akadályozó tényezők

Korreláció versus kauzalitás • Arisztotelész a Második analitika 2. könyvében így fogalmaz: „…akkor tudományos az ismeretünk, ha ismerjük az okot…” De vajon az orvostudományban mennyire érvényes ez a gondolat? A hozzáférhető tudományos irodalmak száma és ezzel együtt a rendelkezésre álló információ mennyisége exponenciálisan nő az idővel, azonban ezeknek a klinikai relevanciája és a mögöttes valós tudás csak minimálisan növekedett, ha az elmúlt húsz-harminc évet vesszük alapul. Ez azt jelenti, hogy a legtöbb közlemény korrelációkról számol be, ami nem más, mint egy statisztikai viszony, és csak elenyésző a kauzalitást, azaz az ok és hatás közötti kapcsolatot elemző munka. A személyre szabott orvoslás pedig éppen ezt célozza meg. Az igaz, hogy elsősorban a komplex betegségek genetikai rizikófaktorainak kutatása során számos esetben nagy valószínűséggel csak korrelációkra derül fény, ennek megfelelően sok esetben az adott genetikai rizikótényező hatása egy adott betegség kialakulására változhat a több ezres betegszámot magába foglaló metaanalízisek eredményeit figyelembe véve.

Metodika korlátok • Nemcsak a hiányzó kauzalitás nehezíti a kutatást, hanem sok esetben metodikai korlátokkal is szembe kerülünk. Egy ilyen metodikai hibalehetőségre hívja fel a figyelmet György Bence és munkatársai közleménye (2011) a mikrovezikulum- (MV) kutatásban. Megfigyelésük szerint a sejtek közötti kommunikáció új formájának, a mikrovezikulumnak kutatását nehezíti a tény, hogy a szérumban lévő fehérje aggregátumok mérettartománya és fényszórása hasonló citofluorimetria során, mint a mikrovezikulumoknak. Így a mikrovezikulum-kutatás során ez a metodika csak fenntartásokkal alkalmazható. De ezen kiragadott példán túl számos metodikai, illetve technológiai korlát akadályozza azt, hogy parallel több biomarkert is vizsgáljunk, ami az adott patológiás állapotot jellemzi, és amelyek segítségével a betegség minél koraibb fázisban, esetleg még preszimptómásan felismerhető, és a terápia hatékonysága monitorozható. A problémát a komplexitás jelenti, ugyanis a legtöbb biológiai folyamat nagyon összetett, így általában egy vagy két biomarker ritkán tud a folyamatról elegendő információt szolgáltatni. A technológiai platformok fejlődése a teljes exom, illetve a teljes genom szekvenálásával számos genomikai biomarkert tud már a rendelkezésünkre bocsátani, azonban ezek értelmezése valódi kihívás a kutatók számára. A genomika mellett a proteomikai és metabolomikai biomarker vizsgálatok is egyre inkább előtérbe kerülnek. Modulunkban a tandem tömegspektrometria kiváló szakértői igyekeznek a metabolitok feltérképezésével korai diagnosztikus biomarkereket azonosítani.

A diagnosztika korlátai sok esetben nehezítik a pontos diagnózis felállítását (a fenotipizálást), ami a klinikai ellátásban még mindig az egyik legnagyobb kihívás. Ennek oka, hogy a komplex betegségek ritkán homogének. Ez a megállapítás sokkal inkább szabály, mint kivétel, sok „betegség” valójában „szindróma”, azaz tünetek összessége, a betegség folyamat és nem állapot, és a komplexitás többet kíván, mint egyszerű biomarker-keresést.

A paradigmaváltás:
új betegségkoncepció, új betegségmodell

A betegség kialakulásáról alkotott koncepciónk átalakulóban van, hiszen a tradicionális, redukcionista koncepció, miszerint egy okra vezethető vissza egy adott betegség, megdőlt. Ma

már minden betegség kialakulásában azt gondoljuk, hogy az alapkockázatot a környezeti tényezők modifikálják, és ezeknek a hatásoknak az együttes következménye a betegség kialakulása. Még a monogénesen öröklődő betegségekben sem hagyhatók figyelmen kívül se az intergénikus hatások, se a környezeti tényezők, nem is beszélve a poligénes, multifaktoriális komplex betegségekről, ahol számos gén variánsai (egyes nukleotid polimorfizmusok és a környezeti tényezők eredményezik a kóros állapotot. Mindkét típusú betegségben vannak köztes fenotípusok, melyek felismerése sokszor nem könnyű.

Kutatócsoportjaink eredményei (Reményi Viktória és munkatársai – in print) is találtak erre bizonyítékot. Megfigyeléseik alapján egy monogénesen öröklődő Charcot–Marie–Tooth-I betegségben az Early Growth Response (EGR2) gén patogén mutációját a perifériás mielin protein (PMP22) gén deléciója modifikálta, mégpedig jótékonyan, ui. a csak az EGR2-mutációt hordozó, kerekes-székhez kötött öccsével szemben járóképes volt az a beteg, akinél mindkét gén hibáját sikerült azonosítani.

A gén–gén interakció nemcsak a betegségek kialakításában fontos, hanem bizonyos személyiségvonások meghatározásában is. Bagdy György és munkatársai (közlés folyamatban) vizsgálatai szerint CB1R- és a SERT-gén promóterei interakciójának szerepe van a szorongás kialakításában. Mindezt haplotípus-analízis és transzkripciós faktor kötődési mintázat alapján sikerült bizonyítaniuk.

A komplex multifaktoriális betegségben még nagyobb szerepet kapnak a gén–gén interakciók. Sok esetben nem patogén mutációk, hanem az egészséges populációban is változó gyakorisággal jelenlevő polimorfizmusok együttese hajlamosít egy adott komplex betegségre. Ahhoz, hogy ezeknek a genetikai szuszceptabilitási tényezőknek a hatása érvényre jusson, különböző környezeti tényezők együttes jelenléte is szükséges. Kutatásaink során több ilyen komplex betegség genomikáját is kutattuk, ezek közül két autoimmun betegséggel kapcsolatos eredményeinket mutatjuk be.

A miaszténia grávisz egy ritka autoimmun betegség, melyet kóros izomfáradékonyság jellemez, és legtöbb esetben az acetilkolin receptor, illetve a MuSk-ellenes ellenanyagok felhalmozódása okozza a betegséget. A betegségre hajlamosító genetikai tényezők vizsgálata során talált eredményeinket a 2. táblázatban foglaltuk össze.

Az asztmakutatás során igazoltuk az oxidatív stresszre adott választ reguláló transzkripciós faktor szabályozó régiójában (NFE2L2) két egyes nukleotid polimorfizmus inverz asszociációját az infekciós eredetű asztmával. Egy másik asztmatípusban, a nem allergiás asztmában a BIRC5-gén szabályozó régiójában talált két egyes nukleotid polimorfizmussal szignifikáns asszociációt Falus András kutatócsoportja (személyes közlés). A hatás nőkben erősebb volt, mint férfiakban. A betegség patomechanizmusát keresve pedig az asztmatikus légúti gyulladásban egy nyákszekréciót reguláló, antibakteriális oldható lektin fehérje, az INTL1 génexpressziójának növekedését is megfigyelték.

A genetikai tényezők fontosak a szervezetünket érő külső hatások, sebészi beavatkozások, intervenciós kezelések sorsát illetően is. Ilyen például a koronáriaszűkület esetén behelyezett koronária sztent, mely a behelyezést követően sztenotizálhat (In Stent ReStenosis – ISRS). A resztenózist befolyásoló tényezők lehetnek betegfüggőek, mint például a társbetegségek (diabétesz mellitusz, hipertónia), a beteg neme, a sztenózis súlyossága és genetikai tényezők. Vannak magából az eljárásból adódó hajlamosító tényezők is, mint a sztent megtöretése, a nem megfelelő sztent expanzió és a sztent nem megfelelő pozíciója. Merkely Béla és munkatársai (in print) koronária sztent behelyezés után 133 in stent restenosis-ban szenvedő beteg és 69 kontrollegyén VEGF C2578A és VEGF G405C SNP-it vizsgálta. Előzetes eredményeik szerint mindkét SNP jelenléte „védőfaktor” lehet az ISRS kialakulásával szemben.

Az új betegségmodell • A 21. században új betegségmodell van kialakulóban, melyben a beteg egy egészségügyi ökorendszer középpontjában áll, az orvos, a finanszírozó és a gyógyszeripar háromszögében. A rendszer a betegségre hajlamosító rizikófaktorok becslésével indul még az egészséges egyénnél. Ezek a rizikófaktorok származhatnak a genetikai okokból, de adódhatnak az életmódból, illetve a környezeti tényezőkből is. Abban az esetben, ha a prevenciós stratégia nem működik, kialakul a betegség, majd megszületik a diagnózis. De egy betegségcsoporton belül (például cukorbetegség) stratifikációra van szükség, azaz lehetőség szerint meghatározni a betegségre vezető okokat. A stratifikáció teszi majd lehetővé a célzott oki kezelést.

A legtöbb betegség esetében szimptómákkal találkozunk (például pszichózis), ami számos ok miatt alakulhat ki, tehát több betegség tünete is lehet. Ilyen esetekben rendkívül fontos a betegség pontos okának tisztázása, tehát az adott szimptómával rendelkezők alcsoportba osztása, azaz stratifikációja. Például a skizofrénia egy nagyon heterogén betegségcsoport, amelyben ismerjük, hogy erős a genetikai determináció. A betegség komplex, multifaktoriális, de az eddig elvégzett genetikai kutatás ellenére nem sikerült a genetikai hajlamosító tényezőket azonosítani (missing heritability). Vizsgálataink arra hívták fel a figyelmet, hogy vannak olyan monogénes betegségek, melyek a skizofrénia tüneteit utánozva más öröklődésmenetet mutatnak. Ilyen például a Niemann–Pick C betegség felnőttkorban manifesztálódó formája, mely diagnosztikájának javítása, tehát a stratifikáció előremozdítása céljából speciális diagnosztikai módszert, a fibroblast-tenyészetek filipin festését vezettük be a klinikai gyakorlatban. E betegségcsoport azonosítása a skizofréniaszerű tüneteket mutatók között különösen fontos, mert ennek a betegségnek oki terápiája is létezik, tehát a betegek kezelési módja eltér a komplex, multifaktoriális betegekétől.

Egy másik nagy betegségcsoportban, az Alzheimer-kórban a korai diagnózis felállítását célozták meg tandem-tömegspektrometriás vizsgálataink, melyek során biztosan Alzheimer-kórban szenvedők és egészséges idős kontrollok agymetszeteit elemeztük tömegspektrometriás képalkotó eljárással (DESI-tömegspektrometriás imaging). A degenerációra jellemző lipidomikai/metabolomikai markerek azonosítása során eddig 34 potenciális markert sikerült azonosítanunk.

A tandem tömegspektrometria a sebészeti beavatkozások során abszolút individualizált döntéseket tesz lehetővé. Modulunk Takáts Zoltán által vezetett kutatócsoportja formatervezett, ergonomikus mintavevő intelligens sebészeti kést állított elő, amely képes az elektrosebészeti folyamat során keletkező gázfázisú ionok elszállítására és valós idejű elemzésére is. Alkalmazása az operatőrt műtét közben a szövet összetételének valós idejű elemzésével segíti a döntésben, hogy például tumor eltávolítása esetén hol legyen a kimetszés határa. A témáról bővebben olvashat a Magyar Tudomány jelen különszámában Szaniszló Tamás és mtsai közleményében.

Farmakogenomika
és individualizált kezelések

A farmakogenomika a gyógyszerhatást befolyásoló tényezők összességének egy része. A gyógyszerhatást ui. külső és belső tényezők határozzák meg. A külső tényezők között szerepel többek között a környezet, a klíma, a szennyezés, a szocioökonómiai tényezők, az oktatás, az orvosi gyakorlat, az alkoholfogyasztás, a táplálkozás, a társgyógyszerek használata, a stressz. A belső tényezők egyike a farmakogenomika, amelyet a gyógyszerek metabolizmusában részt vevő enzimeket kódoló gének polimorfizmusai jellemeznek, de ezek mellett fontos tényező még az egyén viselkedése, kora, betegségei, májának, veséjének és szívének állapota, valamint a compliance.

Modulunk kutatócsoportjai farmakogenomikai kutatásokat is végeztek a projekt keretén belül. Bagdy György és munkatársai kutatásai során egyes gyógyszerek depressziót, szorongást kiváltó hatásait találták összefüggésben az SLC6A4, CNR1 gének SNP-jével (Lazáry et al. 2011). Sok esetben nemcsak egy SNP határozza meg az adott gyógyszer metabolizmusát, hanem itt is gén–gén interakciók felelősek a gyógyszermetabolizmusért. Ilyen pl. Lazáry Judit és munkatársai (2011) megfigyelése, miszerint a CB1R és a szerotonin transzporter gének SNP-ivel kiszűrhetők azok az egyének, akik rimonabant (obezitásterápiában használatos gyógyszer) mellett rezisztensek a pszichiátriai mellékhatásokra.

Molnár Mária Judit és kollégái a CYP2C19 gén 2* allél hatását határozták meg a magyar betegekben a cerebrovaszkuláris betegségek kezelése során (Nyírő et al., 2012). Elemeztük az mtDNS A1555G és C1494G SNP-k predikciós erejét a hazai populációban az aminoglükozid indukálta süketségre (Gál et al., 2011, 23–24.). Falus András munkatársai az ABCC1 (MRP1) transzporter gén genotípus hatását vizsgálták kemoterápia okozta kardiális mellékhatások vonatkozásában. Semsei Ágnes és munkatársai (2011) azt találták, hogy az ABCC1 rs3743527 polimorfizmusának ismerete megjósolhatja az anthraciklin  indukálta kardiotoxicitást a gyermekkori akut limfoblasztos leukémiában (lásd a Magyar Tudomány jelen különszámában Semsei Ágnes és munkatársai közleményét).

A gyógyszerek hatásossága nem csak egyes nukleotid polimorfizmusok segítségével jósolható meg. Szklerózis multiplexben (SM) jól ismert, hogy az interferon béta kezelés során a gyógyszer hatását negatívan befolyásoló ellenanyagok keletkeznek. Az ellenanyag kimutatása nem vált a rutin klinikai gyakorlat részévé, mivel a metodika drága és nem felhasználóbarát. Munkacsoportunk a Debreceni Egyetem Neurológiai Klinikájával közösen azt vizsgálta, hogy a mixovírus rezisztencia protein (MXA) mRNS expressziója alkalmas-e annak predikciójára, hogy mely SM-betegeknél válik hatástalanná az interferon béta kezelés. Az MXA alacsony titere az interferon béta kezelés mellett segíti a kezelőorvost abban a döntésben, hogy terápiás stratégiát váltson, és a hatástalan drága készítményt ne alkalmazza éveken át (Csépány et al., 2011, 23–24.).

Röviden összefoglalva mit is várhatunk
a személyre szabott orvoslástól?

A betegségek molekuláris alapjainak megértésével, a betegség-alcsoportok azonosításával, és az egyének bizonyos betegségekre való hajlamának meghatározásával segíti a megelőzést, az egészségügyi ellátást, a gyógyszeres kezelési stratégia optimalizálását. Célja az egyes betegek egyéni jellegzetességeinek megfelelő, individualizált kezelési és prevenciós stratégia felállítása. Segítségével pontosabb diagnosztikához juthatunk. A genetikai és környezeti tényezők figyelembevételével prediktálja a betegségre való egyéni hajlamot, teszi lehetővé a betegség korai felismerését. A genetikai és személyes információk alapján lehetővé teszi a mellékhatás nélküli gyógyszer- és dózisválasztást. Mindez javítja az egészségügyi ellátás hatékonyságát, minőségét, és költséghatékonyabbá teszi az egészségipart.
 

Kulcsszavak: személyre szabott orvoslás, genomika, prevenció, predikció
 

IRODALOM

Csépány T. et al. (2011): Magyar Személyre Szabott Medi-cina Társaság 2. Konferenciája. Eger, 2011. 09. 23.–24

Gál A. et al. (2011): Magyar Személyre Szabott Medicina Társaság 2. Konferenciája. Eger, 2011. 09. 23.–24.

Gonda X. – Fountoulakis, K. N. – Csukly G. et al. (2011): Interaction of 5-HTTLPR Genotype and Unipolar Major Depression in the Emergence of Aggressive/Hostile Traits. Journal of Affective Disorders. 132, 3, 432-7.

György B. – Módos K. – Pállinger E. et al. (2011): Detection and Isolation of Cell-derived Microparticles Are Compromised by Protein Complexes Resulting from Shared Biophysical Parameters. Blood. 117, 4, e39–48.

Inczédy-Farkas G. – Reményi V. – Gál A. et al. (2012): Psychiatric Symptoms of Patients with Primary Mitochondrial DNA Disorders. Behavioral and Brain Functions. 13, 8, 1, 9.

Juhász G. – Dunham, J. – McKie, S. et al. (2011): The CREB1-BDNF-NTRK2 Pathway in Depression: Multiple Gene-Cognition-Environment Interactions. Biological Psychiatry. 69, 8, 762–771.

Kéri Gy et al. (2011): European Stroke Conference (ESC): Hamburg from 24 – 27 May 2011.

Lazáry J. – Lazáry A. – Gonda X. et al. (2008): New Evidence for the Association of the Serotonin Transporter Gene (SLC6A4) Haplotypes, Threatening Life Events, and Depressive Phenotype. Biological Psychiatry. 15, 64, 6, 498–504.

Lazáry J.– Juhász G. – Anderson, I. M. et al. (2011): Epistatic Interaction of Creb1 and Kcnj6 on Rumination and Negative Emotionality. European Neuropsychopharmacology. 21, 1, 63–70.

Lazáry J. – Juhász, G. – Hunyady, L. – Bagdy, G. (2011): Personalized Medicine Can Pave the Way for the Safe Use of CB(1) Receptor Antagonists. Trends in Pharmacological Sciences. 32, 270–80.

Mekli K. – Payton, A. – Miyajima, F. et al. (2011): The HTR1A and HTR1B Receptor Genes Influence Stress-Related Information Processing. European Neuropsychopharmacology. 21, 1, 29–39.

Molnár M. J. (2011): Gyógyítás a posztgenomikus korszakban. Transzláció a személyre szabott orvoslás irányába. Medical Tribune. 9, 13–14, 10–11.

Németh Gy. (2011) Perszonalizált, preventív, proaktív. Költségcsökkentés nem, hatékonyságfokozás igen. Medical Tribune. 9, 13–14, 3.

Nyírő G. et al. (2012): The Effect of the CYP 2C19*2 Polymorphism on Stroke Care . Acta physiologica Academiae Scientiarum Hungaricae . 99, 1, 33-39.

Pál Zs. – Antal P. – Millinghoffer A. et al. (2010): A Novel Galectin-1 and Interleukin 2 Receptor β Haplotype Is Associated with Autoimmune Myasthenia Gravis. Journal of Neuroimmunology. 15, 229, 1–2, 107–111.

Pál Zs. – Varga Z. – Semsei Á. et al. (2012): Interleukin-4 Receptor Alpha Polymorphisms in Autoimmune Myasthenia Gravis in a Caucasian Population. Human Immunology. 73, 2,193–195.

Semsei Á. F. – Erdélyi D. J. – Ungvári I. et al. (2012): ABCC1 Polymorphisms in Anthracycline-induced Cardiotoxicity in Childhood Acute Lymphoblastic Leukaemia. Cell Biology International. 1, 36, 1, 79–86.