Bevezetés
A címben foglalt témakör felvázolásához genetika és környezet
viszonyrendszerét távolabbról kell megközelíteni. Először érinteni
kell a genetika, genomika, rendszerbiológia és a
környezeti/életmódbeli hatások kérdését, illetve a környezeti tényezők
biológiai rendszerekre kifejtett hatásának lehetséges mechanizmusait.
Csak ezután érdemes tárgyalni az öröklődő, a szerzett és a
multifaktoriális betegségek egyes vonatkozásait, elsősorban a nagyobb
népegészségügyi jelentőségű kórképekre fókuszálva. A dolgozatot az
emberi betegségek általános megközelítésével foglalkozó morális és
filozófiai gondolatok zárják.
Genetika, genomika,
rendszerbiológia és környezet
A brünni kolostorkertből elindult klasszikus, mendeli genetika
alapelve, az egy gén – egy fehérje – egy funkció – egy fenotípus sor
mára túlhaladottá vált. Ennek az oka nemcsak az, hogy alternatív
splicing vagy poszttranszlációs modifikáció révén egy génből akár több
száz fehérje is képződhet, hanem az is, hogy magának a génnek a pontos
definíciójában sem teljes az egyetértés a meghatározó szakemberek
között (Campbell – Heyer, 2004).
Gondolkodásunkat alapvetően formálták át a Humán
Genom Program több mint tíz éve és azóta megszületett eredményei
(Venter et al., 2001). Ezek a mintegy három milliárd bázispárnyi
DNS-szekvencia és a kb. 25 ezer gén bioinformatikai feldolgozására, a
fehérjét kódoló (2%) és az azt nem kódoló (98%) DNS-szakaszok
különválasztására, a genomi variabilitás leírására, valamint a
környezeti hatásokra történő génregulációs változásokra egyaránt
kiterjednek (Venetianer, 2011). A teljes genom megismerése ezen felül
a posztgenomi korszak nyitányát jelentette, és elősegítette a
rendszerbiológiai szemlélet elterjedését.
Mit is értünk rendszerbiológián (systems biology)?
Komplex, integrált hálózatokat, és azok dinamikus interakcióját,
melyek fő vonulata a genom–proteom–metabolom tengely, amihez fontos
hálózatok (pl. transzkriptom, epigenom, mikroRNS vagy glukoma,
lipidoma, ill. antitest- és citokinhálózat) csatlakozik. A
megszületett „-omikák” („omics”) tudományágának óriási adathalmaza
kizárólag magas szintű biotechnológiai felkészültséggel nyerhető, és
komoly bioinformatikai háttérrel értelmezhető (Falus et al., 2006).
A humán szervezetet leggyakrabban érő környezeti
hatások biológiai (pl. élő kórokozók), fizikai (például fényhatás,
sugárzások), kémiai (például gyógyszerek, toxikus hatások) és
szociális/társadalmi/családi természetűek lehetnek, míg az életmódbeli
tényezők közül a táplálkozás (beleértve alkohol,
kávé stb.), dohányzás, pszichés tényezők (stressz) és a
mozgás/inaktivitás négyesét kell kiemelnünk. Ezeknek az integrált
biológiai rendszerekre gyakorolt hatása elsősorban az epigenetikai
hálózaton (epigenom), a mikroRNS-hálózaton, illetve poszttranszlációs
modifikáció (PTM) révén érvényesül (1. ábra).
A DNS nukleotid szekvenciáját nem érintő,
génexpressziós/transzkripciós változást eredményező epigenetikai
folyamat mechanizmusa a DNS másodlagos kémiai módosításán (például
metiláció) vagy a hiszton modifikálásán (például acetiláció) alapul. A
folyamat lehet reverzibilis, de több generáción keresztül öröklődhet
is. A környezeti hatások manifesztálódásának egy másik, szintén a
genom és a proteom közötti újabban felfedezett rendszere a
mikroRNS-hálózat, melyért 2006-ban Andrew Fire és Craig Mello orvosi
Nobel-díjat kaptak. Rövid (21–24 nukleotid), egyszálú, kis
RNS-molekulákról van szó, melyek a fehérjét nem kódoló, korábban
junk-nak nevezett DNS-szakaszról íródnak át, és a messenger RNS-hez
kötődve gátolják a transzlációt és a fehérjeképződést (Molnár et al.,
2008). A folyamatot RNS-alapú génregulációnak vagy
RNS-interferenciának is nevezzük. Effektor molekulája az
apo-fehérjékkel alkotott RISC (RNA induced silencing complex), a
folyamat sok esetben daganatokkal asszociált (Bérczi et al., 2011). A
környezeti hatások érvényre jutásának harmadik fontos mechanizmusa a
poszttranszlációs modifikáció, mely növeli a proteom komplexitását és
diverzitását, hozzájárulva ahhoz, hogy a kb. 25 ezer gén mintegy
egymillió fehérjét indítson útjára. Típusai aktív csoportok
hozzáadásával (például metiláció, foszforiláció, glikoziláció,
izopreniláció), más proteinek hozzáadásával (például ubikvitináció),
strukturális változások révén (például diszulfid hidak, hasítások),
illetve aminosavak kémiai modifikálásán keresztül (például
citrullináció) alakulnak ki. A dohányzás hatására indukálódó
citrullinációnak például a genetikai prediszpozícióval (HLA-DRB1- és
PTPN22-szubtípusok jelenléte) együtt az anti-ciklikus citrullinált
peptid (anti-CCP) ellenanyagtermelés elindításában, és ezáltal a
kiemelten fontos mozgásszervi betegség, a reumatoid artritisz
kialakulásában komoly hajlamosító szerepe van (Kallberg et al., 2007).
Öröklődő, szerzett és multifaktoriális betegségek
Öröklődő betegségek esetén a veleszületett, nagy penetranciájú
genetikai elváltozás önmagában betegséget idézhet elő. A két ezrelék
prevalencia alatti ritka betegségek (orphan diseases) lehetnek
kromoszóma-rendellenességek (például Down-kór, Klinefelter-szindróma,
Turner-szindróma stb.) vagy a mintegy 2850 gént érintő monogénes
mutációk (például cisztás fibrózis, hemofília, sarlósejtes anémia,
fenilketonúria, Duchenne-féle izomdisztrófia stb.). Szerzett
betegségek fennállásakor a környezeti tényező önmagában lehet a
betegség oka, természetszerűleg a genetikai prediszpozíció ennek
lefolyását módosíthatja. Közülük kiemelkedő jelentőségűek a különböző
fertőző betegségek és az intoxikációk.
A multifaktoriális betegségek hátterében poligénes
öröklődő, valamint környezeti és életmódbeli tényezők együttesen
játszanak szerepet, a pontos mechanizmus legtöbbször nem ismert. Ezek
a krónikus, nem fertőző betegségek kiemelt népegészségügyi
jelentőségűek, hiszen a daganatos, szív-érrendszeri, mozgásszervi,
immunológiai, légúti, anyagcsere, endokrin, gasztrointesztinális és
mentális kórképek legtöbbje ebbe a csoportba tartozik. A
kialakulásukat befolyásoló genetikai hajlamban az egynukleotidos
polimorfizmusok (single nucleotide polymorphism – SNP, SNIP) szerepe
meghatározó. A teljesgenom-szűrések (genome-wide association study–
GWAS) eddig hozzávetőleg 1100 valamilyen betegséggel asszociált
szekvenciavariánst írtak le, melyek külön-külön csekély hatása (10–50%
kockázatnövelés) az
|
|
adott egyénben összegződik
(International HapMap 3 Consortium, 2010). Arterioszklerózisban vagy
cukorbetegségben (I. és II. típusú diabetes mellitus) például közel
100–100 SNIP együttes befolyásával számolhatunk. A daganatos
betegségek kockázati tényezői között is fontosak a veleszületett
SNP-k, azonban az élet során felhalmozódott szerzett szomatikus
mutációk, epigenetikai és mikroRNS-változások révén a környezeti
hatások jelentősége jóval nagyobb (2. ábra).
Fokozott vagy csökkent mikroRNS-expresszió egyaránt növelheti a
tumoros betegségek kockázatát, a tumorszuppresszor gének gátlása vagy
az onkogének aktiválása révén.
A rendszerszemléletű gondolkodásra és a betegségek multifaktoriális
hátterére a saját kutatásainkból említhető példa a csontok kiterjedt,
specifikus elváltozását okozó Paget-kór, amelyet kóros, százmagvú,
hiperaktív oszteoklasztok indítanak el (Poór, 2010).
Nemzetközi és hazai kutatócsoportok az SQSTM1 gén által kódolt
p62/szekvesztoszom fehérje ubikvitin-asszociált domainjében mutációkat
írtak le, melyek szerepét csak az ubikvitinkötő affinitás és a
proteaszóma degradáció elvesztésével – vagyis a 2004-es Nobel-díjas
Avram Hershko felfedezésével –, az oszteoklasztokban a p62
szignálmolekula túlélésével és fokozott RANK-NFκb jelátvitellel/
oszteoklasztogenezissel tudunk értelmezni (3.
ábra). Ez külső hatásokkal (például paramyxovírus-infekció)
együtt fokális Paget-kór kialakulásához vezethet. Így kapcsolódik
össze a genetikai hatás a környezettel, illetve nyer értelmet a
kutatási részeredmény az egész folyamat patogenezisében.
Kitekintés, megfontolások
Horizontunkat tágítva próbáljuk meg felvázolni ember és környezetének
harmóniáját, mely a 4T-modellel jellemezhető, ami a világ
fenntarthatóságának és létünk folytathatóságának is fontos kritériuma
(Lázár, 2011). Eszerint nemcsak az ember és a természeti, társadalmi,
technológiai, illetve tudáskörnyezet közötti harmóniára kell
törekednünk, hanem a négy tényező egymás közötti egyensúlyára is.
Tudjuk, hogy tudásunk és technológiai ismereteink hallatlan
gyarapodása ellenére az embernek a természet és a társadalom iránti
felelőssége a történelem folyamán előnyére nem sokat változott, és
akkor még nem is érintettük az ötödik T-vel, a transzcendenciával való
harmóniájának alakulását.
Ezután nézzük meg, hogy az öröklött és szerzett
betegségek vonatkozásában a rendszerbiológia révén létrejött
rendszerszintű orvostudománynak (systems medicine) milyen ígéretei
vannak a betegek, a klinikusok és a társadalom számára. Ezek a
4P-modellben foglalhatók össze. Eszerint a medicina legyen prediktív,
vagyis genetikai tesztekkel és DNS-chipekkel adja meg a betegségek
jövőbeli kialakulásának valószínűségét, legyen preventív, tehát adjon
esélyt a betegségek megelőzésére, legyen proaktív (participatory),
vagyis számítson a beteg és családja aktív részvételére, és végül
legyen perszonalizált, tehát a terápia egésze, azon belül a
gyógyszerrendelés személyre szabottan vegye figyelembe az egyén
sajátosságait (Ginsburg – McCarthy, 2001). A napi gyakorlatból látjuk,
hogy ezek a magasztos elvek még többnyire nem jutnak el a megvalósulás
állapotába.
Számos moralizáló kérdés vethető fel az emberi
betegségek megközelítésével, a genetikai diagnosztika és a környezet
befolyásolhatóságával kapcsolatban. Például:
• Az egyre növekvő tudás elvezet-e valamikor az
egészséges és a beteg szervezet rendszerszintű működésének végső
megértéséhez?
• Van-e értelme a nem 100%-os biztonságú
géndiagnosztikai tesztek elterjedésének, ha a talált
betegséget/hajlamot nem tudjuk kiiktatni? Szabad-e az egyénre rakni
ennek lelki terheit? A társadalomnak kell-e fedeznie a vizsgálatok
tetemes költségeit?
• Szabad-e a kísérleti szintű kezelésekkel hiú
reményt ébreszteni a betegben, vagy mondjunk-e le az esetleg sikeres
beavatkozásról?
• Az orvosok többségének elégséges-e a genetikai
tudása és ítélőképessége a tesztek és a kezelések lehetőségeinek
értékeléséhez?
• Tudjuk-e úgy alakítani természeti és társadalmi
környezetünket, hogy az ne járuljon hozzá a betegségek kialakulásához?
Lesz-e erre valaha közös szándék az emberiségben, hisz az évezredek
óta deklaráltan mindig a jót akarja, de többnyire a rosszat cselekszi?
Vigasztaló válaszul II. János Pál örökérvényű
gondolatai idézhetők, aki a Fides et ratio enciklikájában,
1998-ban a következőket írta: „Hit és ész az a két szárny, amellyel az
ember felemelkedik”. Természetesen a hit körébe az erkölcs és a remény
fogalma is beletartozik.
Kulcsszavak: öröklődő, szerzett és multifaktoriális betegségek;
rendszerbiológia és környezet; ember és környezetének harmóniája;
rendszerszintű orvostudomány
IRODALOM
Bérczi Bálint – Kiss I. – Ember I. (2011):
A mikro-RNS polimorfizmus és a daganatos betegségek kockázatbecslése.
Magyar Epidemiológia. 8, 97–107.
Campbell, Malcolm A. – Heyer, J. L. (eds.)
(2004): Genomika, proteomika, bioinformatika. Medicina, Budapest
Falus András – Molnár M.J. – Szalai Cs.
(2006): Rendszerszemléletű biológia: A jövő orvosbiológiai kutatási
paradigmája, az immungenomika példája kapcsán. Orvosképzés. 81, 3–10.
Ginsburg, Geoffrey S. – McCarthy,
Jeanette J. (2001): Personalized Medicine: Revolutionizing Drug
Discovery and Patient Care. Trends in Biotechnology. 19, 491–496.
doi:10.1016/S0167-7799(01)01814-5
International HapMap 3 Consortium. (2010):
Integrating Common and Rare Genetic Variation in Diverse Human
Populations. Nature. 467, 52–58. •
WEBCÍM >
Kallberg, Henrik – Padyukov, L. – Plenge,
R. M. et al. (2007): Gene-Gene and Gene-Environment Interactions
involving HLA-DRB1, PTPN22, and Smoking in two Subsets of Rheumatoid
Arthritis. The American Journal of Human Genetics. 80, 867–875. •
WEBCÍM >
Lázár Imre (2011): Az élet kereke: A
fenntarthatóság és folytathatóság környezetantropológiai kérdései.
Magyar Tudomány. 172, 687–693. •
WEBCÍM >
Molnár Viktor – Bakos B. – Hegyesi H. et
al. (2008): Nem kódoló genom és mikro-RNS-ek: Új fejezet a genetika
történetében. Lege Artis Medicinae. 18, 591–597. •
WEBCÍM >
Poór Gyula (2010): Osteoporosis és más
csontbetegségek a klinikai gyakorlatban. Medicina, Budapest
Venetianer Pál (2011): Tíz éve ismerjük az emberi genomot. Magyar
Tudomány. 172, 604–612. •
WEBCÍM >
Venter, J. Craig – Adams, M. D. – Myers,
E. W. et al. (2001): The Sequence of the Human Genome. Science. 291,
1304–1351. •
WEBCÍM >
|
|