Az emlősök agykérge tárolja az életük során összegyűjtött információkat, és mind az állatok, mind az emberek az elraktározott információ segítségével interpretálják a folyamatosan érkező kül- és belvilági szenzoros jeleket, miközben agykérgük döntést hoz a megfelelő motoros programok végrehajtásáról, vagy képzeteket hoz létre. Az emberben olyan tudati folyamatok is az agykéreg részvételével mennek végbe, melyeket állatokban többnyire még nem tudunk mérni: például empátia, szeretet, gyűlölet, szomorúság és hit. Azt sejtjük, hogy valamilyen módon minden kérgi és tudati folyamat magyarázata a kérget felépítő idegsejtek jelforgalmának időbeli összehangolása. A konkrét mechanizmusok meghatározása azonban, vagyis, hogy az agykéreg időgépezete, a kronocirkuit (krono, idő; cirkuit, hálózat) az aktuális feladatokat hogyan teljesíti, még mindig óriási kihívás. Az viszont egyértelmű, hogy a biológiai magyarázathoz szükséges a kérget felépítő hálózat tér- és időbeli meghatározása. Milyen mechanizmusok koordinálják időben a kérgi információtároló idegsejtek aktivitását?

Szentágothai János Michael Arbibbal írt monográfiájában (Szentágothai – Arbib, 1974) összefoglalta a központi idegrendszer moduláris szerkezetéről alkotott elképzeléseit. Szerzőtársával egyebek között az agykéreg működését is szerkezeti és modellalapon próbálták megjósolni. E mű megelőzi a későbbi és ma is divatos biológiai alapú agymodellezési próbálkozásokat, de megfelelő adatok hiányában csak koncepciós vázlatnak tekinthető. Szentágothai azonban, mint sok más összefoglaló munkájába, ebbe is belefoglalt máshol nem közölt, eredeti megfigyeléseket. Az agykéreg neurontípusainak összefoglalásakor leírt, és sematikus rajzzal illusztrált egy, a macska agykérgében megfigyelt, az irodalomban addig ismeretlen helyi interneurontípust, amelyet 1975-ben fénymikroszkópos fotón és részletes rajzon is illusztrált (1. ábra). A felfedezett sejt axonjának jellegzetes idegvégződései Szentágothait a csilláron lévő gyertyákra emlékeztették, ezért kandelábersejtnek nevezte el. Ebben az áttekintésben a kandelábersejtről szerzett tudásunkon vagy inkább annak korlátozottságán keresztül azt mutatom be, hogy miért van még mindig oly kevés ismeretünk agykérgünk, tudatunk és minden abból eredő kulturális és filozófiai folyamat biológiai magyarázatáról. Mi lehet az oka annak, hogy felfedezése után harmincnyolc évvel még azt sem tudjuk a kandelábersejtről, hogy miért kizárólag az agykéregben van rá szükség, vagy, hogy mi is a szerepe az időhálózatban?

Mint a tudományban oly sokszor, Szentágothai kandelábersejtjének felfedezése sem elszigetelten történt; tőle függetlenül, riválisa Edward Jones szintén Golgi impregnációs módszert alkalmazva majom agykéregben megfigyelt egy hasonló sejtet, melyet 4-es típusú sejtnek nevezett el (Jones, 1975). Visszatekintve nyilvánvaló, hogy ugyanarról a sejttípusról van szó. Jones is, Szentágothai is látni vélte, hogy a sejt hatásának kifejtésére az axonvégződések a piramissejtek apikális dendritjeit célozzák. Jones a sejt funkcióját illetően nem bocsátkozott feltételezésekbe, Szentágothai viszont igen: a kandelábersejt gyertyái, azaz gamma-amino vajsav (GABA) neurotranszmittert felszabadító axonális idegvégződései többszörös szinapszist létesítenek az agykéreg piramissejtjeinek apikális dendritjein, és arra gátló hatást fejtenek ki (1. ábra). Ezt az állítást Szentágothai az axon alakja alapján a tőle megszokott képzelőerővel jósolta meg, és mivel a nemzetközi porondon rendkívüli szakmai tekintély volt, állítását senki nem kérdőjelezte meg. A név, valószínűleg romantikus hangzása miatt, fennmaradt, és ma már senki nem emlékszik Jones 4-es típusú sejtjére.

A kandelábersejt csak egyike a nagyagykéreg sejttípusainak, de nem tudjuk, hogy az agyban valójában hányféle sejttípus van. Ezt azért sem tudhatjuk, mert még elfogadott kritériumrendszer sincs arra, hogy az agyban egy sejtet mikor tekintsünk önálló sejttípusnak. Ez az oka annak, hogy az agykéregre vonatkozó különböző elképzelések igen széles skálán mozognak, húsz és több ezer közé teszik a különböző sejtféleségek számát. Hát nem megdöbbentő, hogy minden tudatos pillanatunk agykérgünk terméke, és mi még azt sem tudjuk, hogy hányféle sejttípus működik benne?

A továbbhaladás érdekében jelenlegi munkahipotézisem, hogy az egy sejttípushoz tartozó egyedi sejtek a biológiai variabilitás és a neuronális plaszticitás határain belül az agy egy adott állapotában hasonló bemeneti jelkombinációkat hasonló kimeneti jelkombinációkká transzformálnak. Itt csak a kandelábersejtnél maradok, de a továbbiak megértéséhez rövid vázlatot adok bizonyos, az agykéreg szerkezetével kapcsolatos elfogadott ismeretekről (2. ábra).

Az agykérget többnyire serkentő hatású glutaminsav (glutamátion) neurotranszmittert felszabadító piramissejtek (kb. 80%) és legtöbbször gátló hatású GABA-t felszabadító interneuronok (kb. 20%) alkotják, s ezeket legalább öt típusba sorolható gliasejtek támogatják. A piramissejtek és változataik, mint például a tüskés csillagsejtek, rétegekbe szerveződnek; az azonos típusú sejtek többnyire egy rétegben helyezkednek el. Az agykéreg legtöbb területén hagyományosan hat réteget különítünk el, de ez a kérgi terület specializációja szerint három és tizenhárom között változhat. A piramissejtek dendritjei sűrűn tüskések. A többi szinapszistól való térbeli elkülönítésre a tüskék egy-egy glutamáttal működő szinapszist alkotnak, melyek hatásfoka és mérete a használat gyakorisága szerint időben változik. Az információkat, mind rövid, mind hosszú távon (akár életre szólóan) ezen dendrittüske szinapszisok hatásfokeloszlása tárolja, de a tüskék meg is szűnhetnek, és újak is képződnek. Azt, hogy a piramissejtek melyik információtároló vagy -processzáló idegsejtegyüttes részei, és milyen időbeli aktivitásmintázatokban vesznek részt, az interneuronok szabályozzák. Az agy állapotának (pl. alvás, ébrenlét) és a tevékenységnek (például: tanulás, emlékezés) a függvényében mind a piramissejtek, mind az interneuronok számos kéreg alatti agyterületekről érkező idegi befolyás alatt állnak. A kéreg területei között és a kéreg alatti központok sejtjei felé, beleértve az agytörzsben és a gerincvelőben az izmokat mozgató motoros neuronokat, az információkat a piramissejtek axonján keletkező és lefutó akciós potenciálok intenzitása (frekvencia = akciós potenciál szám/idő) és időbeli mintázata (például: ritmikus működés, csoportos magas frekvenciájú tüzelés) továbbítja.

Ma már tudjuk, hogy az agykéreg egyik GABA-t felszabadító interneuronja a kandelábersejt (Freund et al., 1983; Somogyi et al., 1985; Buhl et al, 1994). Szentágothai állításának alapja az volt a szerepéről, hogy egy teljesen más agyterületen, a kisagykéregben a gátló funkciójú kosársejtek szinapszisai hasonló szerkezeti vonásokat mutattak, mint a Szentágothai által a piramissejtek apikális dendritjein leírt szinapszisok, melyeket szimmetrikus szinapszisnak neveztek (összefoglalva: Eccles et al., 1967). A nagyagykéreg kosársejtjeinek szinapszisai szintén szimmetrikus szinapszist létesítenek a piramissejt testjein, ezért ezeket is gátló interneuronnak tartották. A kandelábersejt leírásakor már ismert volt, hogy mind a kisagyban, mind a nagyagykéregben a leghatásosabb gátló neurotranszmitter a GABA, ezért a kandelábersejtet Szentágothai GABA-t felszabadító sejtnek gondolta. A GABA-t szintetizáló enzimet csak később, 1978-ban mutatta ki Charles E. Ribak kérgi interneuronokban, de az ismeretlen volt, hogy minden interneuronban van-e, hogy vajon a kandelábersejt is szintetizál-e GABA-t, és ha igen, akkor mi a hatása a posztszinaptikus sejtre. Mivel a piramissejtek radiális irányban futó apikális dendritjén sok úgynevezett szimmetrikus szinapszis található, és mivel a kandelábersejt végződései is radiális irányúak, bizonyíték hiányában is logikusnak látszott, hogy e szinapszisokat a kandelábersejtek adják.

A 70-es évek elejéig szinte minden agyi szinaptikus kapcsolatot ilyen indirekt módon jósoltak, mert a Golgi-impregnált (a kémiailag rögzített sejt ezüstkromát kristállyal való kitöltése pontosan a plazma membrán által határolt térben), és fénymikroszkópban azonosított sejtek szinaptikus kapcsolatait ugyanannak a sejtnek az elektronmikroszkóppal való vizsgálatával rendkívül nehéz volt direkt igazolni. Ha valaki azt gondolná, hogy a hetvenes években elmaradott volt a világ, az téved. Ma a genetikailag kódolt fehérjékkel vagy intracelluláris feltöltéssel láthatóvá tett egyes sejtek közötti szinaptikus kapcsolatokat legtöbben ugyanilyen indirekt módon, a fénymikroszkópban látható nyúlványok közeli elhelyezkedése alapján jósolják meg (lásd kivételek: Biró et al., 2005; Molnár et al., 2008). Tehát az alkalmazott csúcstechnológiák ellenére még mindig csak „jóslásokról”, azaz hipotézisekről van szó.

Pályakezdőként elolvasva Szentágothai és Arbib két évvel korábban megjelent művét, életem céljává az agykéreg kutatását választottam, s hamar felismertem, hogy a fény- és elektronmikroszkópos adatok indirekt összehasonlítása rengeteg bizonytalansághoz vezet. Ezért korábbi próbálkozásokat követve, a SOTE I. számú Anatómiai Intézetében MTA-segédmunkatársként kifejlesztettem a fénymikroszkópban azonosított Golgi-impregnált idegsejtek direkt elektronmikroszkópos szinaptikus vizsgálatát, mely módszer rendkívül keservesnek, de eredményesnek bizonyult. Az első részletesen vizsgált Golgi-impregnált sejtem a patkány látókérgében a kandelábersejtre emlékeztető interneuron volt. Többszöri sikertelen próbálkozás után egyik késő estén láttam meg a sejt axonja által létesített első szinapszist, mely a jóslással ellentétben nem a piramissejt apikális dendritjén, hanem az axonján volt. A váratlan látvány óriási izgalommal töltött el, és még ma is elfog ugyanez az izgalom, ha arra az estére gondolok. Miért az izgalom? Mit számít, hogy a piramissejt axonján vagy dendritjén történik-e a hatás?

Ismert volt, hogy más neuronokhoz hasonlóan, a más idegsejtektől beérkező sok ezer szinaptikus bemenetet a piramissejtek is a dendritfájukon integrálják, s azok a sejttest és axon kezdeti szakaszának membránfeszültségét folyamatosan változtatják. Ha a membránon keresztül fennálló feszültség elér egy kritikus szintet – az akcióspotenciál-küszöböt, akkor szinkronizálva kinyílnak a feszültségfüggő nátriumcsatornák, és tovaterjedő feszültségváltozás-hullám, akciós potenciál keletkezik, mely a neuronok közötti jelátvitel alapja. A feszültségfüggő nátriumcsatornák sűrűsége az axon kezdeti szakaszán (AKSz) a legnagyobb (Lőrincz – Nusser, 2008), tehát ez a piramissejt kulcsfontosságú jelgeneráló központja. Mivel a kandelábersejt éppen az AKSz-re koncentrálja az összes szinapszisát és hatását, nyilvánvaló, hogy a piramissejtek közötti kommunikáció minden más sejttől eltérő szabályozója. Ez még ott az első szinapszis azonosítása során átfutott az agyamon. Ez életem azon ritka pillanatainak egyike volt, amikor valami egy csapásra megvilágosodott (insight). Az is azonnal eszembe jutott, hogy mivel egy kandelábersejt több piramissejten ugyanott végződik, azok jelgenerálását egyszerre befolyásolja, s akármi legyen is az a hatás, ezzel összekapcsolja sok piramissejt aktivitását. Az elektronmikroszkópos felvétel negatívjainak előhívása után a fotókat azonnal lemásoltam pozitív papírképekre, és rohantam Szentágothaihoz. Diadalmasan mutattam neki, hogy megcáfoltam állítását. A megfigyelés annyira váratlan volt, hogy eleinte még nem tudhattuk, hogy egy sejt egy-két szinapszisa alapján mennyire általános az eredmény, de másnapra több kolléga is megnézte a képeket, és Szentágothai már új elképzelésekkel érkezett az intézetbe. Meglepetésemre, azt mondta, hogy ugyan igaz lehet, amit találtam, de ez nem a kandelábersejt, hanem egy teljesen új sejttípus. Valóban, az általa macska- és majom-kéregben bemutatott sejtek terminális szakaszai bonyolultabbak voltak, több végződést tartalmaztak, mint az általam patkányban vizsgált sejt. Neki is álltam még egy sejtet megvizsgálni, és az is abszolút specificitást mutatott, csak a piramissejtek AKSz-t innerválta. Nem volt kétségem, hogy a kandelábersejtről van szó, de nem tudtam kizárni, hogy azon kívül nem létezik-e még más olyan sejttípus is, ami az apikális dendritek beidegzésére, innervációjára specializálódott.

Megírtam a cikket, kézzel kétszer átmásolva adtam oda Szentágothainak, Somogyi–Szentágothai-társszerzőséggel. Két napon belül teljesen átírva visszahozta a kéziratot, ő is kézzel írt, de én már csak egyedüli szerzőként szerepeltem rajta, mert, mint mondta, ő ehhez az eredményhez nem járult hozzá. A sejtnek az axo-axonikus (axo-axonal) nevet adta, jelezve a hatás helyének szabályát. A cikk nagyon megalázó kritikát kapott, a bírálók nem hitték el a bizonyítékot, de végül 1977-ben megjelent (Somogyi, 1977). Ez máig a legegyszerűbb közleményem.

Szentágothai a Royal Society kültagja volt, s az ottani, a Ferrier-díj alkalmából tartott előadásából született cikk hálózathipotézis rajzában (1/c. ábra) a kandelábersejt és az axo-axonikus sejt, mint két külön sejttípus szerepelnek a piramissejtek dendrit-, illetve axonmembránját innerválva (Szentágothai, 1978), de nincs bizonyíték az apikális dendritet szelektíven innerváló interneuronra.

Mit tudtunk meg 1977 óta
az axo-axonikus sejtről?

Bármely sejttípus szerepének megértéséhez elengedhetetlen feltétel meghatározni, hogy a rendszerben honnan kap jeleket, ezek a jelek mikor érkeznek, hogyan integrálja őket a sejt, az agy állapota szerint a szinaptikusan befolyásolt sejthez mikor küld ki jelet maga a sejt, s a jelet milyen molekuláris gépezet viszi át. Az axo-axonikus sejt jelátadás-helyének felismerése tehát csak az első szerény lépés volt a megértése felé vezető úton.

Mivel a sejt végződése nagyon jellegzetes és könnyen felismerhető, az agykéregkutatásban népszerűsége egyre nő, hetente jelenik meg róla cikk, és már létezik olyan genetikailag módosított egértörzs, melyben egy medúzából származó zölden fluoreszkáló fehérjének köszönhetően az axo-axonikus sejtek – és csak ezek – zölden fluoreszkálnak. A nagy nyüzsgés és érdeklődés ellenére azonban a tényleges megértés csigalassúsággal halad, s ennek oka valósággal tükröt tart elénk azzal kapcsolatban, hogy mennyire nem ismerjük a tudatunkat hordozó agykérgünk működését.

Az axo-axonikus sejt eloszlása az agykéregben

A sejtet leggyakrabban a kéreg II–III. rétegeiben figyelték meg, de a thalamusból direkt szenzoros bemenetet kapó IV. rétegben és az V–VI. rétegekben is leírták. Több száz cikk alapján kiderült, hogy ahol piramissejthez hasonló származású sejtek vannak, például az amygdalában és a hippokampuszban (például szemcsesejtek), azok minden emlős fajban, így emberben is kapnak axo-axonikus innervációt is (Kisvárday et al., 1986). Még nem tudjuk, hogy minden piramissejt típust innerválnak-e axo-axonikus sejtek; több jel utal arra, hogy bizonyos típusú piramissejtek működéséhez nem szükséges axo-axonikus beidegzés. Egy axo-axonikus sejtről egy piramissejtre adott szinapszisok száma kettő-harminc is lehet (Somogyi et al., 1983a). A macska látókéregben egy piramissejtre konvergáló axo-axonikus sejtek száma kb. öt (Freund et al., 1983). Egy AKSz axo-axonikus sejtektől akár százötven szinapszist is kaphat, ami az agyban a legnagyobb szinapszissűrűségek közé tartozik, jelezve, hogy nagy hatásfokú kölcsönhatás része. Egy axo-axonikus sejt 200–1200 piramissejtet is innerválhat, mindegyiket az AKSz-n (Li et al., 1992).

Az axo-axonikus sejt neurotranszmittere
és a posztszinaptikus receptorok

Az axo-axonikus sejt jelátvivő transzmitterére az első direkt bizonyítékot Freund Tamás szolgáltatta (Freund et al., 1983), amikor Golgi-impregnációval azonosított axo-axonikus sejt végződéseiben elektronmikroszkópos immuncitokémiai módszerrel kimutatta a GABA-t szintetizáló enzimet, a GAD-ot. További indirekt bizonyítékok után végül magát a GABA-t Freund Tamással együtt mutattuk ki Golgi-impregnált axo-axonikus sejtben a macska-hippokampuszban, 1985-ben (Somogyi et al., 1985). Az axo-axonikus sejt terminálisaiból felszabaduló GABA piramissejtre gyakorolt hatását Eberhard Buhl mérte először (Buhl et al., 1994), felnőtt patkány-hippokampusz túlélő szeletben intracelluláris elektródával elvezetve mind a preszinaptikus axo-axonikus sejtet, mind a posztszinaptikus piramissejtet (3. ábra). Mivel mai tudásunk szerint a hippokampuszban GABA legalább huszonegyféle interneuronból szabadulhat fel (Somogyi, 2010), fontos volt, hogy Buhl az üveg kapilláris elektródán keresztül az elvezetett sejteket megjelölte, és így a sejt formájáról és terminálisainak szinaptikus helyéről igazolni tudta, hogy axo-axonikus sejt hatását mérte. Az axo-axonikus sejtben lévő üvegelektródán keresztül a véletlenül talált egyedi preszinaptikus sejtet tetszés szerint tudta ingerelni. A kiváltott akciós potenciálokkal a piramissejt testében (szómájában) gyors hiperpolarizációt figyelt meg, amit az A típusú GABA receptor antagonista növényi alkaloida, a bikukullin, teljesen megszüntetett (3. ábra). Ezzel bizonyítottá vált, hogy az axo-axonikus sejt hatását GABA-A-receptoron keresztül fejti ki, mely egy több alegységből álló anioncsatorna. Egyébként ez a benzodiazepin nyugtató és altató gyógyszercsalád (pl. Valium, Librium) hatásának helye. A sok GABA-A-receptor altípus közül az alfa-2-es alegységet tartalmazó receptor, melyen a szorongást csökkentő benzodiazepinek is részben hatnak, különösen nagy mennyiségben fordul elő az axo-axonikus sejt szinapszisokban (Nusser et al., 1996). Mivel azonban ezek a szerek még sok helyen fejtik ki hatásukat, nem tudni, hogy az axo-axonikus sejtnek van-e köze a szorongáscsökkentő effektushoz.

További, a sejt működési mechanizmusára utaló jellemzők, hogy az axo-axonikus sejt rövid időtartamú akciós potenciálokat generál, és egyike azoknak a kérgi sejteknek, amelyek magas akcióspotenciál-frekvenciára képesek; az axo-axonikus sejt ún. gyorstüzelő sejt; ezt a membránjában lévő feszültségfüggő csatornák teszik lehetővé. A legtöbb axo-axonikus sejt a teljes sejtben, így az axonvégződésekben is parvalbumin nevű kalciumkötő fehérjét tartalmaz, s ez kalciumpufferként hatva lehetővé teszi, hogy az egymás után érkező akciós potenciálok rövid idő alatt szabadítsák fel a GABA-t, azaz a transzmitterfelszabadulás pontosan tükrözze a sejt tüzelését. Ez precízen időzített jelátvitelre utal.

A fordulat – piramissejtek precíz tüzeltetése
axo-axonikus sejttel in vitro

Bár senki nem kételkedett az axo-axonikus sejtek gátló hatásában, arra mégsem volt magyarázat, hogy miért éppen a piramissejteknek kell olyan gátló partner, amely csak az axonon tovaterjedő akciós potenciál kiváltó helyen, az AKSz-n hat. A piramissejttest kosársejtektől rengeteg GABA-t felszabadító szinapszist kap, és a dendriteket legalább egy tucat különböző típusú és GABA-t felszabadító interneuron innerválja (2. ábra). Az, hogy az AKSz külön forrásból kap GABA-t, arra utal, hogy a felszabadulás időbeli dinamikája eltér a többi preszinaptikus sejtétől, s ezért a GABA külön sejtből kell származzon, és a sejt egyes részein eltérő módon fejtheti ki hatását. Szegeden, Tamás Gábor laboratóriumában túlélő kéregszeletben Szabadics János egyszerre több kérgi neuron membránpotenciálját figyelte, és meglepő módon néha azt találta, hogy amikor egy GABA-t felszabadító sejtben akciós potenciált vált ki, a várt hiperpolarizációs gátló hatás helyett egyik-másik kérgi sejtben depolarizáló szinaptikus választ, glutamátreceptor aktiválásból származó serkentő posztszinaptikus potenicált (EPSP) kapott, mely csak piramissejttől származhatott. Az évek alatt összegyűlt hasonló, ritka minták fénymikroszkópos vizsgálata során Tamás Gábor észrevette, hogy a preszinaptikus sejt minden ilyen különös esetben axo-axonikus sejt volt. Azaz, az axo-axonikus sejtből felszabaduló GABA valahol a szeletben piramissejtet aktivált. Tamás Gábor vezetésével Szabadics János és Molnár Gábor, a preszinaptikus interneuronokat és a posztszinaptikus piramissejteket anatómiailag is azonosítva több sejt szimultán elvezetésével részletesen összehasonlították az axo-axonikus és a szómán végződő kosársejt hatását (Szabadics et al., 2006). Meglepő módon azt találták, hogy a GABA-A-receptorcsatornán át töltést hordozó kloridionok egyensúlyi potenciálja az AKSz-ben jóval pozitívabb, mint a szómában, s ennek következtében néha az axo-axonikus sejtben kiváltott akciós potenciállal, ami az AKSz szinapszisaiban GABA-t szabadít fel, bizonyos piramissejteket minden addiginál precízebben lehet tüzeltetni. Ezt azonban csak úgy lehetett elérni, ha a sejt belső citoplazmatikus oldatát az elvezető üvegelektródában lévő mesterséges sóoldatra cserélték le.

A piramissejtek tüzelését azzal magyarázták, hogy a megnyíló GABA-A-csatornákon a piramissejtből kifolyó klorid depolarizálja az AKSz-t, és akciós potenciált generál. Ezzel összhangban, szemben a sejttest plazmamembránjával, az AKSz-n Varga Csaba elektronmikroszkópos immunohisztokémiai módszerrel alig talált olyan fehérjét, mely kloridionokat pumpál a a sejtből kifele, azaz az AKSz-ben magasabb lehet a kloridion-koncentráció, mint a szómában. A szómán végződő kosársejt szinapszisaiból felszabaduló GABA-val nem tudtak a piramissejtből akciós potenciált kiváltani, mert a klorid egyensúlyi potenciálja a tüzelési küszöbhöz képest negatívabb volt, és az alacsonyabb nátriumcsatorna-sűrűség miatt a tüzelési küszöb értéke is pozitívabb sejttesten. Részletes kísérleteikből arra a következtetésre jutottak, hogy az axo-axonikus sejtek bizonyos körülmények között serkenthetik a piramissejteket, és egy axo-axonikus sejt által innervált piramissejt-populációban szinkronizált tüzelést válthatnak ki. Kísérleteiket agyműtét során eltávolított túlélő emberi agykéregszeletben is sikerrel megismételték (Szabadics et al., 2006). Ez az első olyan eset, amikor emberi axo-axonikus sejt fiziológiai hatását sikerült azonosítani. További kísérleteik során Tamás és munkatársai kimutatták, hogy az emberi agykéregben egyedülálló módon egyetlen idegsejt ingerlésével szinaptikus események hosszú láncolata váltható ki, amelyek közvetítésében szintén axo-axonikus sejtek részvételét valószínűsítették (Molnár et al., 2008). Tehát, az AKSz-t innerváló axo-axonikus sejt egyetlen akciós potenciállal időhálózati mintát generált, nem pedig csak gátolt, mint korábban állítottuk. Az AKSz-n történő GABA által kiváltott depolarizációs hatást és piramissejt-tüzelést in vitro több csoport is megerősítette, és hiperpolarizációról is jelentek meg munkák. Szabadics és Tamás szerint a piramissejtre az axo-axonikus sejt által kifejtett hatás a sejtet érő egyéb hatásoktól függően dinamikusan változhat, mivel a GABA által kiváltott membránválasz egyensúlyi potenciálja közel van a tüzelési küszöbhöz. Elképzelésük szerint az axo-axonikus sejtek a célsejtek döntő többségén gátló hatásúak, és csak serkentő funkcióban, a célsejtek egy kis csoportján (néhány százalékán) működhetnek. Így a hálózatban megmaradhat a serkentés-gátlás egyensúlya, és emelt jel-zaj viszonyú jelsorozatok képződhetnek. Itt jegyzem meg, hogy a GABA által kiváltott depolarizációs hatás az AKSz-n nem szükségszerűen serkentő, lehet gátló, sőt erősen gátló is, mivel a receptorcsatornák nyitottsága alatt söntölő (vagy „csendes”) gátlást képezve csökkenti az AKSz bemenő ellenállását, és ez csökkenti a sejttest felől érkező depolarizáció akcióspotenciál-generáló hatékonyságát. Még fontosabb lehet, hogy az axo-axonikus sejt által kiváltott viszonylag lassú depolarizáció az akciós potenciálok kialakulásáért felelős nátriumcsatornák egy részét inaktiválhatja, csökkentve ezáltal ezen csatornák nyithatóságát, ami végső soron ahhoz vezet, hogy a piramissejt

nehezebben képes akciós potenciált generálni, tehát gátolt. Hasonló mechanizmus működik a gerincvelő hátsó szarvában lévő primer szenzoros afferensek terminálisain lévő GABA-t felszabadító, GABA-A-receptort használó axo-axonikus szinapszisokban is. Az axo-axonikus sejt tehát hiperpolarizációval, depolarizációs sönttel és nátriumcsatorna-inaktiválással többszörös mechanizmuson keresztül is gátolhatja a piramissejt működését.

A piramissejtből depolarizációval kiváltott akcióspotenciál-generálás, mely az axo-axonikus sejt in vitro mért serkentő hatására utal, vajon összeegyeztethető-e az axo-axonikus sejt általi gátló hatásra mutató adatokkal? Elképzelhető-e, hogy a sejt állapotától függően mindkét hatás lehetséges? Egyelőre egyik effektus sem zárható ki, de nyilvánvaló, hogy a működő agyban a hatás attól függ, hogy amikor GABA az AKSz-n lévő receptorokra érkezik, mennyi a piramissejt membránpotenciálja és bemenő ellenállása. Ez in vitro jól mérhető, de nem tudni, hogy ezek a körülmények mennyire tükrözik az élettani állapotot, mert a sejten kevés szinapszis működik; a mesterséges sóoldatban mások az extracelluláris transzmitter-koncentrációk és a sejtek az in vivo működő rendszerhez képest keveset tüzelnek spontán. Viszont, abban a pillanatban, amikor az AKSz GABA-t kap, in vivo szinte lehetetlen a membránpotenciált és a bemenő ellenállást mérni. Ha az AKSz GABA-A receptorainak szinaptikus aktiválása az adott pillanatban piramissejtben valóban kiváltana akciós potenciált, akkor a túlélő szeletben az akciós potenciál hatására belépő kálciumionok optikai módszerrel történő kimutatásával ezeket a tüzelő piramissejteket detektálni lehetne. Az eddigi próbálkozások nem vezettek eredményre, de ezzel a módszerrel egy rövid időablakban lehetetlen minden piramissejtet követni. Összefoglalva: arra nincs bizonyíték, hogy az axo-axonikus sejtek in vivo körülmények között képesek lennének a piramissejt akcióspotenciál-generálásának valószínűségét növelni (serkentés), de ez nem is zárható ki.

Egyik hipotézisem, hogy a piramissejtek AKSz-én GABA-szinapszison keresztül in vitro kiváltott akciós potenciálok (Szabadics et al., 2006; Molnár et al., 2008), melyeket kétség kívül többen is demonstráltak, olyan AKSz-ből származnak, melyekhez tartozó piramissejt az agyszelet készítése során megsérült, vagy talán az axonhoz már nem is tartozik sejttest, mivel az elvágott axonok lezáródnak, de még órákig működnek. A sejttest és a dendritfa kapacitásterhelésétől megszabadult túlélő axont az axo-axonikus sejt szinapszisai a szómán lévő kloridpumpa intracelluláris kloridkoncentrációt csökkentő hatásának hiányában nagy hatásfokkal depolarizálhatják. Így amíg a piramissejt axonja él, a szeletben hatékony serkentő kapcsolatokat tarthat fenn.

Az axo-axonikus sejt működése in vivo –
ritmikus kérgi időminták

Az összeköttetésbeli, biofizikai és farmakológiai eredmények fontosak a sejtszintű mechanizmusok tisztázására, de nem elegendőek annak a kérdésnek a megválaszolására, hogy az agykéregben az axo-axonikus sejt mire is való. Mindenki sejti, hogy valamilyen sok piramissejtet koordináló hatása lehet, és erről rengeteg spekuláció született, amelyek némelyike talán igaz is. Viszont a valós szerep megközelítésére a teljes működő rendszerben kellene megfigyelni az axo-axonikus sejteket. Sokáig a kérgi neuronok között csak véletlenszerűen lehetett axo-axonikus sejtet találni, s mivel az összes neuron kevesebb mint egy százalékát alkotják, és ráadásul a kisebb méretű sejtek közé tartoznak, valóságos csoda, hogy az azonosításhoz szükséges mikroszkópos felismerésre történt sikeres elektrofiziológiai elvezetés és ezt követő sejtjelölés történt. Teljes állatban axo-axonikus sejtet először Kevan Martin jelölt Oxfordban intracelluláris hegyes üvegelektródával macska-látókéregben, és a sejtet torma-peroxidáz enzim beadásával tette láthatóvá (Freund et al., 1983). Sajnos a sejt vizuális ingerre adott válaszát nem tudta meghatározni, mert az axo-axonikus sejt mellett egy piramissejt is jelölődött, így nem lehetett megállapítani, hogy az elvezetett akciós potenciálok melyik sejttől származnak. Az első hippokampális in vivo azonosított axo-axonikus sejtet hasonló balszerencse érte (Li et al., 1992).

A patkány szomato-szenzoros kéregben végzett intracelluláris axo-axonikus sejtelvezetések ugyan több paraméterben más választ mutattak, mint a többi, GABA-t felszabadító interneuron, de az alkalmazott barbiturát altatás miatt a sejt szerepéről kevés derült ki (Zhu et al., 2004).

Végül 2003-ban jelent meg az első beszámoló uretánnal altatott állatban azonosított axo-axonikus sejtek tüzelési mintázatáról a hippokampuszban (Klausberger et al., 2003). Viselkedéssel járó agyi aktivitást ugyan az alkalmazott altatás miatt nem lehetett tesztelni, de mivel a hippokampuszra jellemző agyi ritmikus aktivitást, mint például a théta frekvenciájú (4–8 Hz) vagy az éles hullámhoz kapcsolt nagyfrekvenciás mezőpotenciál-oszcillációt (130–200 Hz) ez az altató nem szünteti meg, ezen oszcillációk időbeli referenciát adnak az axo-axonikus sejt hálózati működési időpontjairól a többi sejthez képest. Az éles hullám egy nagy amplitúdójú extracellulárisan detektált mezőpotenciál, melyet Buzsáki György fedezett fel a hippokampuszban, és kiderítette, hogy azt a CA3-régió piramissejtjeinek szinkronizált tüzelése hozza létre mintegy 50–150 ms időtartam alatt (Buzsáki, 2006). Ezek a ritmikus kérgi aktivitásminták szinkronizált piramissejt-működést jeleznek, és viselkedésfüggőek. Így a hippokampuszban a théta-oszcilláció a mozgással járó információkódolás és memórianyomok előhívását jelzi, míg a főleg alvás alatti éles hullám az emléknyomok hippokampuszból az agykéregbe történő beolvasását teszi lehetővé (Buzsáki, 2006). Az eltérő frekvencia- és időskála ellenére, mindkettő lényege, hogy a piramissejtek vagy 100–200 milliszekundumonként (théta) vagy 5–7 milliszekundumonként (éles hullám) ritmikusan gátoltak, ami azzal jár, hogy a gátlás közötti időablakokban nagyobb valószínűséggel működnek együtt. A ritmikus gátlás tehát az információkódolás, -rögzítés és -előhívás kulcsa, mert időben összehangolja az egymással kapcsolatban lévő sejteket, melyek részt vesznek az emléknyomok agyi reprezentálásában.

Vajon a piramissejt mely részén történik ritmikus gátlás? Thomas Klausberger és munkatársai mintegy tizenöt, GABA-t felszabadító interneuronfajta tüzelésének in vivo elvezetésével felfedezték, hogy az időhálózatban mindegyiknek saját időbeli specificitása van (4. ábra, példák). Bár a legtöbb GABA-t felszabadító sejtfajta ritmikusan működik, itt csak az axo-axonikus sejt ritmusára hívom fel a figyelmet, mely a piramissejt-rétegben detektált extracelluláris mezőpotenciál théta hullám pozitív csúcsán tüzelt (Klausberger et al., 2003). Mind az altatott, mind a szabadon mozgó állatban ez a ritmus azon fázisa, amikor a piramissejtek legkevesebbet tüzelnek, és a legkevésbé ingerelhetők, mert gátoltak. Az axo-axonikus sejt maximális tüzelése tehát egybeesik a piramissejt tüzelésének maximális gátlásával. Ez talán nem hangzik meglepőnek, de mint a 4. ábrán látszik, más GABA-t felszabadító sejtek, mint például a bisztratifikált sejt és az O-LM-sejt, éppen a piramissejtek: a théta hullám legnegatívabb periódusa körül tüzelnek maximálisan. Ebben a cikkben most nincs helyem ennek a látszólagos paradoxonnak a magyarázatára.

A másik ritmus, a nagyfrekvenciájú oszcilláció alatt az axo-axonikus sejtek gátoltak (4. ábra, Klausberger et al., 2003). Ez a nagyfrekvenciájú oszcilláció az agykéreg egyik legpontosabb és legnagyobb méretű, időben összehangolt piramissejt-kisülése, mely alvás alatt 50–100 ms időtartamban visszajátssza azt a piramissejt-aktivitássorrendet, amit az állat több másodperc alatt éberen átélt (Buzsáki, 2006). Ezt úgy is lehet értelmezni, hogy a piramissejt-együttesek visszajátszanak egy emléknyomot, de csak a piramissejtek azon kis része vesz részt egy ilyen kisülési hullámban, amely az adott emléknyomot kódolta (Buzsáki, 1989). Buzsáki György állította fel azt a hipotézist, hogy ez azért következhet be, mert a piramissejtek gátlása ebben az 50–100 ms-os periódusban csökken, azaz a piramissejtek ingerelhetőbbé válnak, és Csicsvári Józseffel talált is olyan nem azonosított interneuronokat, melyek az éles hullám alatt elhallgattak (Buzsáki, 2006).

Klausberger és munkatársai (2003), köztük Buzsáki és én, azonosították az első ilyen interneuront, mely axo-axonikus sejt volt. Tehát ez a GABA-t felszabadító sejt visszavonja hatását a piramissejt AKSz-ról, pont onnan, ahol a piramissejtek akciós potenciálja keletkezik, s így az axo-axonikus sejt gátlása hozzájárul a piramissejt együttes kisülési feltételéhez. Ezek a mérések a hippokampusz CA1-régiójából származnak, viszont az itt tüzelő piramissejteket az éles hullámot generáló CA3-as régió pozitív visszacsatolásra vezető, szinaptikusan sűrűn összekötött piramissejtjei serkentik. A megértés kulcsa tehát annak ismerete, hogy a CA3-as régió axo-axonikus sejtjei is gátoltak-e az éles hullám alatt, de erre nincs adat. Lasztóczi Bálint, John Tukker és Thomas Klausberger Oxfordban végzett, még nem közölt mérései azt mutatják, hogy ezen összehangolt populációs tüzelés alatt a CA3-as régió éles hullámot generáló piramissejtjeit innerváló axo-axonikus sejtek is valóban gátoltak. Ezek alapján elképzelhető, hogy lassú hullámú alvás alatt az axo-axonikus sejt gátlása az éles hullám alatti memóriamegerősítés feltétele.

Összefoglalva: az axo-axonikus sejtek hippokam-pális időhálózati működése azt mutatja, hogy az axo-axonikus sejtek akkor tüzelnek a legjobban, amikor a piramissejtek a legkevésbé (théta csúcs), és akkor gátoltak, amikor a piramissejtek a legjobban tüzelnek (éles hullám/nagy frekvenciájú oszcilláció). Ez a a piramissejt és az axo-axonikus sejt tüzelése között fennálló kettős fordított korreláció indirekt bizonyítéknak tekinthető az axo-axonikus sejt gátló hatására. A théta aktivitás alatti ritmikus piramissejt-gátlással az axo-axonikus sejt a piramissejt együttesek időbeli szekvenciasorait teszi lehetővé, míg a gátlás visszavonása az éles hullámhoz kapcsolt nagyfrekvenciájú oszcilláció alatti visszajátszás alatt az emléknyomok rögzítésére vezethet. Általánosabban, az axo-axonikus sejt a piramissejt-tüzelés egyedülálló szabályozása révén az agykérgi aktivitás időmintáinak kulcsfontosságú szabályozója.

Tudásunk korlátai – mely bemenő jelek aktiválják vagy gátolják az axo-axonikus sejtet

Ha a fenti spekuláció megfelel a valóságnak, akkor alapvető kérdés, hogy mitől tüzel az axo-axonikus sejt a fenti minták szerint, azaz milyen serkentő vagy gátló innerváció időbeli dinamikája befolyásolja. Erről tudunk a legkevesebbet, és ez nemcsak erre a sejtre, hanem az agykéreg szinte valamennyi neuronjára vonatkozik. Nem ismerjük, hogy mely gátló és serkentő bemenetek vezetnek egy adott kérgi neuron membránponteciáljának akcióspotenciál-küszöb elérésére. De még a listáink is nagyon hézagosak a fizikailag azonosított bemenetekről, nem is beszélve azok fiziológiai dinamikájáról. Az axo-axonikus sejt esetén helyi piramissejtekkel történő páros elvezetéssel és sejtjelöléssel bizonyították, hogy utóbbiaktól serkentő szinaptikus, sőt reciprok kapcsolatban állnak (Ganter et al., 2004; Molnár et al., 2008). Hogy ez mekkora részét képezi a serkentő bemenetüknek, nem ismert. A hippokampusz glutamáttal működő innervációjának réteges eloszlásából és az axo-axonikus sejtek dendritjeinek ezekkel való átfedéséből közvetve ugyan, de biztosra vehető, hogy ott mind távoli neokortikális, mind intrahippokampális piramissejtekből jövő serkentő bemenet nagyobb súllyal szerepel, mint az adott axo-axonikus sejt által innervált piramissejtektől jövő reciprok bemenet (Somogyi et al., 1985; Klausberger et al., 2003). Valószínű, de még tesztelésre vár, hogy az axo-axonikus sejt dendritfáját a terében végződő összes glutamátpályák szinaptikusan innerválják-e. Ebből viszont sem azok relatív súlyát, sem időbeli hozzájárulását a sejt aktiválásához nem tudjuk. Még siralmasabb a kép az axo-axonikus sejteken végződő gátló, vagy GABA-t használó szinaptikus innervációról. Tudomásom szerint erre csak Tamás Gábor munkacsoportjának vannak eddig még nem közölt mérései, közleményt pedig nem ismerek. Az agykérget innerváló többi kéreg alatti agyterületnek, mint például a thalamusnak vagy a monoamin pályáknak az axo-axonikus sejthez való viszonya szintén ismeretlen.

Tehát az axo-axonikus sejt agykéregben játszott valós szerepét nem tudjuk megállapítani, amíg a működését szabályozó szinpatikus bemenetek ismertté nem válnak. A többi agykérgi sejttípus sem áll sokkal jobban. Pedig a szinaptikus bemenetek megállapítására vannak módszerek. Hogyan lehetséges, hogy bár az axo-axonikus sejt fontos lehet a tudatunk alapját képező piramissejt tüzelési időmintái felállításában, felfedezése után harmincnyolc évvel még mindig ilyen kevés az ismeret? Az ismeretek hiánya jól tükrözi az emberi pszichikumot, ami szintén az agykéreg terméke. Össztársadalmi szinten fontosabbnak tartjuk pusztító fegyvereinket még pusztítóbbakra lecserélni, óriási összegekkel államilag támogatni környezetkárosító, ám politikailag látványos és egyeseknek előnyös gazdasági tevékenységeket, mint megtudni, hogyan is működik az a kérgi hálózat, amely ezeket a tevékenységeket lehetővé teszi. Kérgünk, tudatunk egyszerűen van, s társadalmunk csak akkor szán rá figyelmet, illetve némi aprópénzt, amikor valamiért nem jól működik.

Lehetőségek és remények azonosított típusú idegsejtek szerepének magyarázatára
és fennmaradásunkra

Az elmúlt két évben az agykéreg és a teljes agy időhálózatának meghatározására minden korábbi elképzelést felülmúló lehetőségek nyíltak.

1. A genetikailag módosított, fluoreszkáló veszettségvírus transz-szinaptikus transzportjának zseniális kihasználásával egy intracellulárisan in vivo élettanilag jellemzett és elektrofiziológiailag elvezetett posztszinaptikus sejtből, a sejtet innerváló preszinaptikus neuron megjelölésével (Rancz et al., 2011) elvileg lehetővé vált a teljes agyban az egy axo-axonikus sejtet innerváló összes sejt anatómiai feltérképezése.

2. Az axo-axonikus vagy más kiválasztott sejttípus zöld fluoreszkáló fehérjével genetikailag szelektíven való megjelölése lehetővé teszi, hogy mikroszkóp alatt fejrögzített, nem altatott és viselkedési tesztet végző egér agykérgében a kiválasztott sejt működését kövessék a kutatók, miközben mikroszkóp alatt optikai módon kálcium leképezéssel több száz vagy ezer egyedi kérgi sejt tüzelését is detektálhatják. A viselkedés alatt a kiválasztott, például axo-axonikus sejt aktivitását akár intracellulárisan is el lehet vezetni (Gentet et al., 2012; Z. Joshua Huang, személyes közlés axo-axonikus sejtre).

3. Megvalósult szabadon mozgó patkányok egyes hippokampális interneuronjainak viselkedés- és hálózatállapot-függő tüzelésének követése, majd a neuron megjelölése az állat fején hordozott miniatűr üvegelektródát hajtó motor segítségével (Lapray et al., 2012). Tudomásom szerint axo-axonikus sejtet még senki nem jelölt így, de ez csak idő kérdése.

E technikák persze csak további, de most már az egész rendszerre jellemző adathalmazt produkálhatnak. A tényleges megértésbeli áttöréshez szükség van az adatkezelő elveket és a biológiai adatokat pontosan használó új matematikai modellek fejlesztésére, mely, ha meglehetősen sok zsákutcával és valóságtól elszakadt hírveréssel is, de szintén gyorsan halad előre. Jelenleg a legfontosabb feladat a valós hálózatok által végzett információfeldolgozó lépések (computation) formalizálása.

És miben reménykedem? Remélem, még megélem, hogy felfedezésének 50. születésnapján, ami Szentágothai János születésének 112. évfordulója lesz, az axo-axonikus sejtről összeáll egy kép, és kiderül, miért nem működik nélküle az agykéreg. Ehhez fenn kellene maradnia a természet ismeretén, a tudományos világszemléleten alapuló racionális és technológiai társadalomnak, melynek fennmaradásában Szentágothai nem volt biztos. Ő elsősorban az atomkatasztrófától tartott.

Eltávozása óta a helyzet nem javult ezen a téren, mert bár atomháborútól manapság nem kell félnünk, több oldalról is megtudtuk, hogy agykérgünk rendkívüli képességeinek felhasználásával ez a társadalom mely más utakon pusztíthatja el magát. A tudományos bizonyítékon alapuló felismerések kapcsán, ilyen például az ember által okozott klímaváltozás, megindultak a társadalmi viták is, de elsősorban kérgi tudati mechanizmusaink korlátai miatt, a konkrét lépések ugyanolyan csigalassúsággal születnek, mint amilyen lassan az agykéreg kutatása halad.

Szentágothai formafelismerő zsenialitása felkapcsolta a kandelábert az agykéregben. Ő felállított egy munkahipotézist, mely azóta módosult, és ma már több százan dolgozunk tovább rajta. Közülünk többen nem is ismerik az ő hozzájárulását. Ez a tudományos haladás törvényszerűsége, de mint mondtam egy Szentágothairól adott nyilatkozatomban „…szellemi csillagpora itt él tovább kultúránkban, tudásunkban, az egyetemes emberi tudományos haladás halhatatlan hagyatékaként.” (Kittel, 2012)

A kandeláber fénye egyre erősödik, mert, ahogy az embert az állatok viselkedésének tanulmányozásán keresztül megérteni akaró Nobel-díjas Konrad Lorenz írja: „A tudományos igazság a legjobb munkahipotézis, mely megnyitja az utat a következő még jobb felé.”
 

Köszönöm Dr. Szabadics Jánosnak, Dr. Tamás Gábornak és Dr. Somogyi Józsefnek a cikkel kapcsolatos javaslatait a kézirat egy korábbi változatához, és Gimes Júlia szerkesztői segítségét és nyelvi javításait a kéziratban.
 

Kulcsszavak: agykéreg, neuronális aktivitás, gátlás, szinapszis, akciós potenciál, elektrofiziológia
 

IRODALOM

Biró Ágota A. – Holderith N. B. – Nusser Z. (2005): Quantal Size Is Independent of the Release Probability at Hippocampal Excitatory Synapses. The Journal of Neuroscience. 25, 223–232. • doi:10.1523/​JNEUROSCI.3688-04.2005 • WEBCÍM >

Buhl, Eberhard H. – Halasy K. – Somogyi P. (1994): Diverse Sources of Hippocampal Unitary Inhibitory Postsynaptic Potentials and the Number of Synaptic Release Sites. Nature. 368, 823-828. doi:10.1038/ 368823a0

Buzsáki György (1989): Two-Stage Model of Memory Trace Formation: A Role for ‚Noisy’ Brain States. Neuroscience. 31, 551–570. • WEBCÍM >

Buzsáki György (2006): Rhythms of the Brain. Oxford University Press, New York • WEBCÍM >
Eccles, John C. – Ito, M. – Szentágothai J. (1967). The Cerebellum as a Neuronal Machine. Springer, Berlin

Freund Tamás F. – Buzsáki György (1996): Interneurons of the Hippocampus. Hippocampus. 6, 347–470. • DOI: 10.1002/(SICI)1098-1063(1996)6:4<347::AID-HIPO1>3.0.CO;2-I

Freund Tamás F. – Martin, K. A. C. – Smith, A. D. – Somogyi P. (1983): Glutamate Decarboxylase-Immunoreactive Terminals of Golgi-impregnated Axo-axonic Cells and of Presumed Basket Cells in Synaptic Contact with Pyramidal Neurons of the Cat’s Visual Cortex. The Journal of Comparative Neurology. 221, 263–278. • DOI: 10.1002/cne.902210303

Ganter, Paul – Szücs P. – Paulsen, O. – Somogyi P. (2004): Properties of Horizontal Axo-axonic Cells in Stratum Oriens of the Hippocampal Ca1 Area of Rats in Vitro. Hippocampus. 14, 232–243. • DOI: 10.1002/hipo.10170

Gentet, Luc J. – Kremer, Y. – Taniguchi, H. – Huang, Z. J. – Staiger, J. F. – Petersen, C. C. (2012): Unique Functional Properties of Somatostatin-Expressing Gabaergic Neurons in Mouse Barrel Cortex. Nature Neuroscience. 15, 607–612. • doi:10.1038/nn.3051

Jones, Edward G. (1975): Varieties and Distribution of Non-pyramidal Cells in the Somatic Sensory Cortex of the Squirrel Monkey. The Journal of Comparative Neurology. 160, 205–268. • DOI: 10.1002/cne.901600204

Kisvárday Zoltán F. – Adams, C. B. T. – Smith, A. D. (1986): Synaptic Connections of Axo-axonic (Chandelier) Cells in Human Epileptic Temporal Cortex. Neuroscience. 19, 1179–1186.

Klausberger, Thomas – Magill, P. J. – Marton L. – Roberts, J. D. B. – Cobden, P. M. – Buzsáki G. – Somogyi P. (2003): Brain State- and Cell Type-Specific Firing of Hippocampal Interneurons in Vivo. Nature. 421, 844–848. • doi:10.1038/nature01374

Kittel Ágnes (2012): Örökség a jövőnek: A Szentágothai-év nyitóeseménye Szegeden. Természet Világa. 143, 98–100. • WEBCÍM >

Lapray, Damien – Lasztóczi B. – Lagler M. – Viney, T. J. – Katona L. – Valenti O. – Hartwich, K. – Borhegyi Z. – Somogyi P. – Klausberger, T. (2012): Behavior-dependent Specialization of Identified Hippocampal Interneurons. Nature Neuroscience. 15, 1265–1271. • doi:10.1038/nn.3176

Li, X-G. – Somogyi P. – Tepper, J. M. – Buzsáki Gy. (1992): Axonal and Dendritic Arborization of an Intracellularly Labeled Chandelier Cell in the Ca1 Region of Rat Hippocampus. Experimental Brain Research. 90, 519–525. • DOI: 10.1007/BF00230934
Lörincz Andrea – Nusser Zoltán (2008): Cell-Type-Dependent Molecular Composition of the Axon Initial Segment. The Journal of Neuroscience. 28, 14329–14340. • doi: 10.1523/​JNEUROSCI. 4833-08.2008 • WEBCÍM >

Molnár Gábor – Oláh S. – Komlósi G. – Füle M. – Szabadics J. – Varga C. – Barzó P. – Tamás G. (2008): Complex Events Initiated by Individual Spikes in the Human Cerebral Cortex. Plos Biology. 6, 1842–1849. • doi:10.1371/journal.pbio.0060222 • WEBCÍM >

Nusser Zoltán – Sieghart, W. – Benke, D. – Fritschy, J-M. – Somogyi P. (1996): Differential Synaptic Localization of Two Major G-Aminobutyric Acid Type A Receptor a Subunits on Hippocampal Pyramidal Cells. Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA. 3, 11939–11944. • WEBCÍM >

Rancz Ede A. – Franks, K. M. – Schwarz, M. K. – Pichler, B. – Schaefer, A. T. – Margrie, T. W. (2011): Transfection via Whole-Cell Recording in Vivo: Bridging Single-Cell Physiology, Genetics and Connectomics. Nature Neuroscience. 14, 527–532. • doi:10.1038/nn.2765

Ribak, Charles E. (1978): Aspinous and Sparsely-Spinous Stellate Neurons in the Visual Cortex of Rats Contain Glutamic Acid Decarboxylase. Journal of Neurocytology. 7, 461–478. • DOI: 10.1007/BF01173991

Somogyi Péter (1977): A Specific ‚Axo-axonal’ Interneuron in the Visual Cortex of the Rat. Brain Research. 136, 345–350. • WEBCÍM >

Somogyi Péter (2010): Hippocampus—Intrinsic Organisation. In: Shepherd, Gordon M. – Grillner, Sten (eds.): Handbook of Brain Microcircuit. Oxford University Press, Oxford, 148–164. • WEBCÍM >

Somogyi Péter – Freund Tamás – Cowey, A. (1982): The Axo-axonic Interneuron in the Cerebral Cortex of the Rat, Cat and Monkey. Neuroscience. 7, 2577–2607. • WEBCÍM >

Somogyi Péter – Nunzi, M. G. – Gorio, A. – Smith, A. D. (1983a): A New Type of Specific Interneuron in the Monkey Hippocampus Forming Synapses Exclusively with the Axon Initial Segments of Pyramidal Cells. Brain Research. 259, 137–142. • WEBCÍM >

Somogyi Péter – Smith, A. D. – Nunzi, M. G. – Gorio, A. – Takagi, H. – Wu, J. Y. (1983b): Glutamate Decarboxylase Immunoreactivity in the Hippocampus of the Cat. Distribution of Immunoreactive Synaptic Terminals with Special Reference to the Axon Initial Segment of Pyramidal Neurons. The Journal of Neuroscience. 3, 1450–1468. • WEBCÍM >

Somogyi Péter – Freund T. F. – Hodgson, A. J. – Somogyi J. – Beroukas, D. – Chubb, I. W. (1985): Identified Axo-axonic Cells Are Immunoreactive for Gaba in the Hippocampus and Visual Cortex of the Cat. Brain Research. 332, 143–149. • WEBCÍM >

Szabadics János – Varga C. – Molnár G. – Oláh S. – Barzó P. – Tamás G. (2006): Excitatory Effect of Gabaergic Axo-axonic Cells in Cortical Microcircuits. Science. 311, 233–235. • DOI: 10.1126/science.1121325

Szentágothai János (1975): The ‚Module-Concept’ in Cerebral Cortex Architecture. Brain Research. 95, 475–496. • http://dx.doi.org/10.1016/0006-8993(75) 90122-5

Szentágothai János (1978): The Neuron Network of the Cerebral Cortex: A Functional Interpretation. The Ferrier Lecture, 1977. Proceedings of the Royal Society B: Biological Sciences. 201, 219–248.

Szentágothai János – Arbib, Michael A. (1974): Conceptual Models of Neural Organization. Neurosciences Research Program Bulletin. 12, 305–510.

Zhu, Yinghua – Stornetta, R. l. – Zhu, J. J. (2004): Chandelier Cells Control Excessive Cortical Excitation: Characteristics of Whisker-Evoked Synaptic Responses of Layer 2/3 Nonpyramidal and Pyramidal Neurons. The Journal of Neuroscience. 24, 5101 – 5108. • doi: 10.1523/​JNEUROSCI.0544-04.2004 • WEBCÍM >