Háttér

Évezredek óta ismert, hogy a napszaki és évszaki változások hatással vannak az élőlények életfolyamataira. A cirkadián (circa diem = egy nap leforgása alatti) ritmus vélhetően első leírása Thaszoszi Androszthenész hajóskapitánytól, földrajzi írótól származik, aki Nagy Sándor flottájában szolgált a Kr. e. IV. században. Megfigyelte, hogy az Afrikában, Ázsiában, Ausztráliában honos tamarind fa leveleinek helyzete a napszakok során jellegzetesen változik. Az évszázadok során számos tudós hasonló megfigyeléseket tett különböző növényeken. E megfigyelések később állatokon, majd emberben is megerősítést nyertek. Így 1896-ban George T. W. Patrick és J. Allen Gilbert megfigyelték, hogy tartós alváshiány során az álmosság 24 órás időszakonként fokozódik és csökken. A cirkadián kifejezést Franz Halberg Amerikában tevékenykedő német tudós vezette be az irodalomba. A cirkadián CLOCK- (cirkadián locomotor output cycles kaput) rendszer feltérképezésében oroszlánrésze van Joseph Takahashinak és munkatársainak. Ők fedezték fel az első CLOCK-géneket. Jóllehet endogén folyamatról van szó, a cirkadián ritmus jelentős mértékben függ a környezeti Zeitgeberektől (német: időt adó, időzítő). A legfontosabb külső „Zeitgeber” a fény, de fontos időzítő szerepe van a corpus pinealéban (agyalapon elhelyezkedő tobozmirigy) termelődő hormonnak, a melatoninnak is.

Kronobiológia

Az orvostudományban a régi ismereteket sokszor elfelejtik, s később – gyakran nagyon hosszú idő után – ismét „felfedezik”. Hasonló történt a cirkadián ritmus újrafelismerésével is. A modern világ mindennapos kihívásai (éjszakai, illetve váltott műszak, tengerentúlra repülés (időzónák gyakori átlépése), melyek a szervezet megszokott biológiai rendjét megzavarják – tették aktuálissá a cirkadián ritmussal kapcsolatos ismeretek felelevenítését. Ugyancsak az utóbbi évtizedekben vált ismeretessé, hogy számos biológiai folyamat, így a vérnyomás és a vércukorszintek alakulása, a hormontermelődés, a véralvadás folyamata stb. mind cirkadián szabályszerűséggel rendelkezik. Ezek a felismerések hozták létre a biológia egy speciális ágát, melyet kronobiológiának neveznek. A kronobiológia vizsgálja az élő szervezetek működésének periodicitását és adaptációját a Nap–Hold-ritmushoz. Ezeket nevezzük biológiai ritmusoknak. A kronobiológia segít eligazodni a medicinában, pontosabban megismerni az egyes kóros folyamatok cirkadián jellegzetességeit, és ezek ismeretében új utakat jelölhet ki a gyógyításban, sőt a megelőzésben is.

A CLOCK-rendszer szerkezete

A cirkadián CLOCK-rendszer ma immunohisztokémiai és bioluminiszcenciás képalkotó eljárásokkal vizsgálható. Kiderült, hogy a hipotalamusznak (a hipotalamusz fontos agyalapi magstruktúra, melynek számos szabályozó szerepe van, egyebek mellett ez szabályozza az életfontosságú agyalapi mirigyet, a hipofízist is) a látóideg-kereszteződés feletti magcsoportjaiban (nucleus suprachiazmaticus) helyezkedik el a központi irányító óra (master clock), amely a cirkadián ritmus legfontosabb központi szerve. Innen mennek az utasítások az egyes perifériás szervek „kiszolgáló termináljaihoz” (slave clocks), ahonnan válaszinformációk érkeznek a központi órához.

A CLOCK-gén komplexet alkot a BMAL1- (brain and muscle arnt like protein) génnel, mely transzkripciós faktorként aktiválja célgénjeinek transzkripcióját (Period /PER/, Cryptochrom /CRY/-gének). (Transzkripciónak nevezzük a sejt kromoszomális DNS-éről képződő különböző RNS-formák szintézisét. Ezt a folyamatot RNS polimeráz enzimek katalizálják.)

A cirkadián rendszer működéséhez elengedhetetlen Zeitgeberek legfontosabbika a fény. A fényt a látóhártya speciális sejtjei érzékelik, majd ezeken keresztül idegi vezeték útján (tractus retinohypothalamus) jut az „időzítő” inger a hipotalamusz megfelelő magvaihoz. Innen az „utasítások az egyes szervekben elhelyezkedő perifériás órákhoz továbbítódnak. Egyes perifériás órák ugyanakkor nagyfokú autonómiával rendelkeznek, képesek bizonyos folyamatokat önállóan irányítani. Ezt bizonyították például legutóbb a hasnyálmirigy inzulint termelő bétasejtjeiben elhelyezkedő slave clockok esetében is.

A fény-sötétség rendszere és a melatonin

A cirkadián szabályozást környezeti (fény) és endogén (melatonin) Zeitgeberek működtetik, melyek a ritmust napról-napra újraütemezik. A szervezet ritmusa a nappal-éjszaka változásához alkalmazkodik. Teljes sötétségben minden élőlény szervezete, így az emberé is a napszaktól független ritmusban működik. Ezért alvási ciklusuk előre- vagy visszatolódik attól függően, hogy endogén periódusuk rövidebb vagy hosszabb, mint 24 óra.

A melatonin a tobozmirigy által, kizárólag sötétben, a vérbe kiválasztott hormon. Fontos szerepe van az alvás-ébrenlét szabályozásában. Kiderült, hogy a melatonin gyógyszerként is alkalmazható, elsősorban álmatlanságban hatásos. Hatásos lehet alvászavarral járó metabolikus szindróma (MS) kezelésében. (A MS számos anyagcserezavar összessége és prediktív tényező kardiovaszkuláris kórképek irányába, ezért nagy népegészségügyi fontosságú.)

A CLOCK és az endonukleáris
receptorcsaládok kapcsolata

Újabban bebizonyították, hogy szoros kapcsolat van a már régebben ismert endonukleáris (sejtmagon belüli) biológiai struktúrákkal, így a PPAR-rendszerrel (peroxisoma-proliferátor-aktiválta receptorok, a transzkripcióban van fontos szerepük). Ez a felismerés segít megérteni a CLOCK-rendszer szerepét a különböző szív- és érrendszeri, véralvadási-, anyagcsere- és onkológiai folyamatokban. A PPAR-receptorok több alcsoportot alkotnak, melyek a szénhidrát- és zsíranyagcserét szabályozzák, befolyásolják az inzulinérzékenységet, de szerepük van a daganatok fejlődésében is. E receptorhálózatot régebben önállónak képzelték, melyeket belső vagy külső kofaktorok (ligandok) aktiválnak. Ma úgy véljük, hogy a PPAR-rendszer a CLOCK-BMAL-1-szisztéma irányítása alatt áll. A kapcsolat kétirányú, a magreceptor-hálózat is befolyásolja a CLOCK-rendszer működését. Egyre inkább bebizonyosodott, hogy a szervezet biológiai folyamatai az endonukleáris mikroorganellumok szintjén történnek. Ez a bonyolult hálózat felelős az organizmus sokirányú működéséért.

A cirkadián CLOCK-rendszer
működészavarának következményei

A cirkadián rendszer szerkezete, összefüggéseinek feltárása új megvilágításba helyez számos kórképet. Ez a megváltozott szemlélet a kórképek kezelése, – remélhetőleg – megelőzése és a betegvezetés terén is új utakat jelent. A továbbiakban néhány gyakori betegség kapcsán mutatunk rá a cirkadián szisztéma gyakorlati szerepére.

Magasvérnyomás-betegség

Régóta ismeretes, hogy a vérnyomás emberben napszakonként változik. Egészséges emberben a tenzió éjjel csökken („dipping fenomén”) és nappal is váltakozó értékeket mutat, kisebb „csúcsokkal” és „völgyekkel”. A tenzió 24–48 órás változásainak pontos ismeretében (folyamatos vérnyomás-monitorozás) az antihipertenzív gyógyszerek „célzott” – megfelelő időben történő – bevételével jobb terápiás hatást lehet elérni. Nem mindegy, hogy a megfelelő gyógyszereket milyen napszakban adjuk be. Azt találták, hogy az antihipertonikumok esti bevétele hatásosabb, mint a reggeli. Frederic C. Bartter és munkatársai (1976) egy terápiarezisztens hipertóniás beteget thiazid készítménnyel (vízhajtó hatású vérnyomáscsökkentő) és a tenzió napi változásainak figyelembevételével sikeresen kezeltek.

Véralvadás

A cirkadián rendszer szerepe bebizonyosodott a véralvadás folyamatában is.¹ A CLOCK/BMAL-1-rendszer egyik génje, a Periode 2-gén hiánya vezetett a véralvadás felgyorsulásához, a vérlemezkék kóros működéshez, a plasminogén aktivátor inhibitor-1 (PAI 1) megnövekedett szérumszintjéhez, a csökkent fibrinolízishez. Mindezen tényezők a vérrögösödés irányába hatnak).

A PAI-1 (Plasminogen Activator Inhibitor type-1) a fibrinolitikus rendszer fontos szabályozója. Legújabban vált ismertté mint a gyulladás és az ateroszklerózis egyik modulátora. A PAI-1 expressziója cirkadián ritmust mutat, melynek csúcsa a kora reggeli órákban van, és összefügg a kardiovaszkuláris események reggeli megnövekedett kockázatával.

Szív- és érrendszeri kockázat
és a cirkadián ritmus

A szív- és érrendszer funkcionális szabályozása is cirkadián ritmusban működik. Ezt a szabályozást a hipotalamuszban elhelyezkedő szuprakiazmatikus magok irányítják. Számos klinikai megfigyelés bizonyítja, hogy a szívinfarktus, a hirtelen szívhalál gyakoribb a reggeli órákban, mint a nap egyéb időszakában. A különböző aritmiák is inkább nappal fordulnak elő, mint az éjszakai alvás időszakában.

Egy svéd-norvég szerzőcsoport intenzív osztályra került betegek analízise alapján megállapította, hogy a nyári időszámítás kezdetekor halmozódtak a szívinfarktus-esetek. A téli időszámításra való visszaálláskor, mikor az alvási idő meghosszabbodik, ilyen halmozódást nem láttak. Úgy gondolják, hogy a tavasszal megrövidült alvás hozzájárul a tenzió és lipid abnormalitások kialakulásához és a HPA-tengely (hipotalamusz-hipofízis, mellékvesék) túlműködéséhez, és ezek együtt eredményezik az infarktus-esetek halmozódását.

Stroke és cirkadián ritmus

A stroke fellépése is a reggeli órákban a leggyakoribb. Ennek oka részben a reggeli tenzió „kiugrás”, és ehhez hozzájárul a reggeli órákban fokozódó véralvadás is. Ezek a folyamatok szintén kapcsolatosak a CLOCK-szisztéma működésével.

Alvási rendellenesség és cirkadián ritmus

A cirkadián rendszer zavara legpregnánsabban az alvási apnoe (alvási légzéskimaradás), a 2-es típusú diabétesz és a metabolikus szindróma kialakulásában mutatkozik. A kóros anyagcserezavarok manifesztációjában is meghatározó, kiváltó szerepet játszanak az alvási rendellenességek. Szoros összefüggés van az álmatlanság és az agy különböző területeinek (agytörzs, hipotalamusz) izgalmi állapotai között. A cirkadián rendszer szétzilálása (disruption) károsítja a kognitív képességet, és aluszékonyságot okoz. A cirkadián rendszer zavara hozzájárul a tanulási folyamatok, a memória romlásához is. Ha viszont az alvás-ébrenlét ritmusa egy életen át állandó, az segít a kognitív funkciók megőrzésében.

Diabétesz mellitus és a cirkadián rendszer

Számos adat bizonyítja, hogy az éjszakai munka a cirkadián CLOCK-rendszer szétzilálása útján 2-es típusú (nem inzulinfüggő) diabétesz kialakulásához vezet. A Nurses’s Health Studies adatbázisára

támaszkodva kiderült, hogy a rendszeresen éjszakai műszakban (is) dolgozók között szignifikánsan magasabb a diabétesz előfordulása, mint a kizárólag nappali munkát végzők között. Patkányokon vizsgálták a cirkadián rendszer zavarának hatását diabéteszre. Megszakítva a cirkadián rendszert, a tízhetes megfigyelési idő során a ß-sejtek száma (inzulint termelő sejtcsoport) és az inzulinszekréció csökkent, hiperglikémia (emelkedett vércukorszint) alakult ki. Ez azt bizonyítja, hogy a cirkadián rendszer megszakítása 2-es típusú diabéteszre hajlamosít a máj glukózkiáramlásának és a vázizomzat cukorfelvételének zavarát okozva.

Legújabban egy kaliforniai kutatócsoport állatkísérletben biokémiai kapcsolatot talált a CLOCK-rendszer és a diabétesz között. A KL001-nek nevezett kis fehérjemolekula a cirkadián rendszerbe tartozó criptokróm fehérjét stabilizálni tudta, ezáltal hatásának időtartamát megnyújtotta. Ennek következtében a máj fehérjéből történő keményítőképzése (glukoneogenezis) gátlódott, a májból történő cukorkiáramlás (glikolízis) vagyis a vércukorszint csökkent. Lehetséges, hogy ez a molekula hatásos antidiabetikus szer lesz.

A reggeli inzulinrezisztencia és a délelőtti fokozott inzulinérzékenység is a CLOCK-gének működésével függ össze (inzulinkezelésben részesülő betegek között gyakori megfigyelés, hogy kora reggel az inzulinszükséglet magasabb, míg délelőtt kisebb).

Metabolikus szindróma (MS)

A metabolikus szindróma (MS) kialakulásában ártó tényezők (helytelen táplálkozás, elhízás, kevés mozgás) meghatározó szerepet játszanak. Újabban gyűlnek az adatok, hogy a cirkadián CLOCK-rendszer szétzilálása is hozzájárulhat e kórforma kifejlődéséhez.

Purificación Gómez-Abellán és mtsai összefoglaló munkájukban kronobiológiai szempontból elemzik az obezitás és a metabolikus szindróma aspektusait. A CLOCK-gének eltávolítása zsíranyagcsere-zavart okoz, és a metabolikus szindróma kialakulását segíti elő. Számos irodalmi adat támasztja alá, hogy a megrövidült, megszakított alvási periódus, és az éjszakai légzéskimaradás a MS fontos oka és komponense. Hazánkban Jermendy György és munkatársai (2011) huzamosabban váltott műszakban dolgozók között ugyancsak a kardiometabolikus kockázat fokozott előfordulását találták. Újabban az álmatlanságot is a MS egyik tünetének tartják.

Gasztroenterológia és a cirkadián ritmus

A Periode 2-gén a cirkadián rendszer fontos alkotórésze. Kínai kutatók a PER2 védő szerepét mutatták ki a máj széntetraklorid (májkárosító anyag) mérgezésével szemben. Ugyanezek a szerzők bizonyították a PER2 hiányszerepét kolosztatikus (epepangásos) májkárosodásban és fibrózisban. Következtetésük: a CLOCK-gén PER2-védelmet nyújt a kolosztatikus májkárosodás és fibrózis ellen. A cirkadián rendszer Zeitgebere, a melatonin (MT) jótékony hatású nem alkoholos szteatohepatitiszben (zsírmáj+gyulladás).

Onkológiai vonatkozások

Részletes vizsgálatok alapján kiderült, hogy a rákos betegek neuroendokrin- és immunparamétereiben súlyos minőségi és mennyiségi változások keletkeztek a cirkadián ritmus elvesztésével. Amerikai kutatók patkányok egy csoportjánál „szétzilálták” a cirkadián CLOCK-rendszert a fény és sötétség ritmikus változtatásával. Ilyen módon megváltozott a BMAL-1 és PER-2 cirkadián gének expressziója. Kiderült, hogy – kontrollokkal összevetve – e patkányokban tüdőrákot tudtak előidézni. Saurabh Sahar és Paolo Sassone-Corsi rámutattak, hogy a daganatok abnormális anyagcseréjéért a CLOCK-rendszer működészavara lehet a felelős. A szerzők feltételezik, hogy annak a molekuláris kapcsolatnak a jobb megértése, amely összekapcsolja a cirkadián CLOCK-rendszert a sejtciklusokkal és anyagcseréjükkel, az emberi neopláziák eredményesebb kezelését teszi lehetővé.

Öregedés és a cirkadián rendszer

Újabb megfigyelések arra utalnak, hogy a cirkadián rendszer működészavara és az időskori degeneratív agyi folyamatok között szoros kapcsolat van. A CLOCK-rendszer ritmikus oszcillációs szabályozó működésének zavara rontja az időskorral összefüggésben lévő finom idegi funkciókat. Lehetséges, hogy e rendszer működésének jobb megértése segít az időskori degeneratív kórképek eredményesebb kezelésében, megelőzésében?

Mozgásszervi betegségek és a cirkadián ritmus

Mozgásszervi kórképek és a cirkadián rendszer közötti összefüggéseket elsősorban a kezelés oldaláról közelítették meg. Régóta ismeretes, hogy a neurohormonális rendszer aktivitása a nap 24 órájában cirkadián változásokat mutat. Elsősorban a szteroid terápia (kiterjedten alkalmazott, számos betegségben sikerrel adott gyógyszercsoport) alapján derült fény a cirkadián rendszer szerepére az egyik legalaposabban vizsgált autoimmun kórképben, a reumatoid artritiszben. A gyógyszerek, elsősorban a szteroid készítmények időzített adagolása alapján bizonyítást nyert a CLOCK-rendszer szerepe e kórképben.

Mentális kórképek és cirkadián ritmus

Cirkadián tényezők fontos szerepet játszanak a depresszió etiopatogenezisében. A kezelés hatékonysága (fény, alvásmegvonás) alapján bizonyított az időzítés fontos szerepe a depresszió kialakulásában. A fény mint fontos Zeitgeber hiánya egyes északi országokban kapcsolatban van a depresszió gyakori előfordulásával és a gyakoribb öngyilkosságokkal is.

A cirkadián ritmus abnormalitása bipoláris elmezavar (felhangoltság/depresszió) kialakulásához vezethet. Amerikai szerzők új összefüggésekre mutattak rá a CLOCK-gének és a bipoláris elmezavar között.

A melatonin szerepe a klinikumban

A melatonin nemcsak a corpus pinealéban, hanem számos perifériás szövetben, szervben is termelődik. Számos közlemény alapján jelenleg konszenzus van arra nézve, hogy a melatonin központi szabályozó szerepet játszik az elhízás, metabolikus szindróma, 2-es típusú diabétesz, obstruktív alvási apnoe kialakulásában. Szerepe van az idegrendszer károsodásainak kivédésében, a gyulladásgátlásban és a mitokondriális biogenezisben. Japán szerzők fruktózzal (gyümölcscukor) etettek patkányokat, így idézve elő a metabolikus szindróma jellemző sajátosságait. 1–10 mg/testsúlykg melatonint adagoltak négy–hat héten át, és orális glukózterhelés során azt tapasztalták, hogy a kezelés előtti magas széruminzulinszintek a kezelés végén szignifikánsan alacsonyabbak lettek, és csökkent az inzulinrezisztencia. Melatonint tartalmazó termékek recept nélkül kaphatók táplálékkiegészítőként az USA-ban az 1990-es évek közepe óta. 2008 óta melatonin Circadián néven Európa számos országában és Izraelben kapható receptre az álmatlanság kezelésére.

Összefoglalás

Érdekes, hogy az utóbbi években a kutatók és a klinikusok figyelme egyre inkább a sejtek molekuláris rendszerei (PPAR, CLOCK) felé fordult. Kiderült, hogy életfontosságú biológiai működések e szisztémák kölcsönhatásaitól függnek. Ugyancsak előtérbe került a napszaki, évszaki periodikus változások hatásának ismerete az ember élettani működéseire. Kiderült, hogy ha a cirkadián CLOCK-rendszer „meghibásodik”, e zavart sok tényező okozhatja, például a zsírdús étkezés, a fény tartós megvonása, az addig szabályos napi ritmus megváltozása stb. számos kóros állapot alakulhat ki. E felismerés nyomán sok betegség kezelése, talán megelőzése is megváltozik, várható új gyógyszerek megjelenése. Sikeresebb kezelési eredmény várható a gyógyszerek megfelelő napszaki időzítésétől, a biológiai ritmus pontos ismerete alapján.

A cirkadián rendszer pontos ismerete, alkalmazása a klinikai gyakorlatban várhatóan jelentősen javítja a lakosság egészségi állapotát.
 

Kulcsszavak: cirkadián ritmus, CLOCK-szisztéma, melatonin, metabolikus szindróma, diabétesz, szívinfarktus
 

IRODALOM

Bartter, Frederic C. – Delea, C. S. – Baker, W et al. (1976): Chronobiology in the Diagnosis and Treatment of Mesor-Hypertension. Chronobiology 3, 199–213.

Gómez-Abellán, Purificación – Madrid, J. A. – Ordovás, J. M. – Garaulet, M. (2010): Chronobiological Aspects of Obesity and Metabolic Syndrome. Endocrinología y nutrición. 59, 1, 50–61. • WEBCÍM

Hirota, T. – Lee, J. W. – St John, P. C. et al. (2012) Identification of Small Molecule Activators of Cryptochrome. Science. 337 (6098):1094-7.

Janszky Imre – Ahnve, S. – Liny, R. et al. (2012): Daylight Saving Time Shifts and Incidence of Acute Myocardial Infarction. Swedish Register of Information and Knowledge about Swedish Heart Intensive Care Admissions (RIKS-HIA). Sleep Medicine. 13, 3, 237–242.

Jermendy György – Nádasi J. – Hegyi I. et al. (2011): Kardiometabolikus kockázati tényezők előfordulása a váltott műszakban dolgozó körében. LAM. 21, 12, 807–812. • WEBCÍM

Kalsbeek, Andries – CX, Y. – Lafleur, S. E. – Fliers, E. (2010): The Hypothalamic Clock and Its Control of Glucose Homeostasis. Trends in Endocrinology & Metabolism. 21, 7, 402–410. • WEBCÍM

Kondratova, Anna A. – Kondratov, Roman V. (2012): The Circadian Clock and Pathology of the Ageing Brain. Nature Reviews Neuroscience. 13, 5, 325–335. doi: 10.1038/nrn3208

Logan, Ryan W. – Zhang, C. – Murugan, S. et al. (2012): Chronic Shift-Lag Alters The Circadian Clock of NK Cells and Promotes Lung Cancer Growth In Rats. The Journal of Immunology. 188, 6, 2583–2591. doi:10.4049/​jimmunol.1102715

Pan, An – Schernhammer, E. S. – Sun, Q. – Hu, F. B. (2011): Rotating Night Shift Work and Risk of Type 2 Diabetes: Two Prospective Cohort Studies In Women. PLOS Med. 8, 12, 1001141. • WEBCÍM

Sahar, Saurabh – Sassone-Corsi, Paolo (2009): Metabolism and Cancer: The Circadian Clock Connection. Nature Reviews Cancer. 9, 886-896. doi:10.1038/nrc2747

Salgado-Delgado, Roberto – Tapia, Osorio A. – Saderi, N. – Escobar, C. (2011): Disruption of Circadian Rhythms: A Crucial Factor in the Etiology of Depression. Depression Research and Treatment. 839743. Epub Ahead of Print. doi:10.1155/2011/839743 • WEBCÍM

Srinivasan, Venkatramanujam – Hardeland, R. – Cardinali, D. P. et al. (2011): Melatonin: A Pleiotropic, Orchestrating Regulator Molecule. Progress in Neurobiology. 93, 3, 350–384. • WEBCÍM

Wenyu, Huang – Ramsey, K. M. – Marcheva, B. et al. (2011):. Circadian Rhythms, Sleep, and Metabolism. The Journal of Clinical Investigation. 121, 6, 2133–2141. • WEBCÍM

LÁBJEGYZET

1 A véralvadás a szervezetben végbemenő fontos élettani folyamat, amit a véralvadást elősegítő és gátló számos faktor működésének összhangja szabályoz. A májban termelődő fehérje, a fibrinogén prokoaguláns hatásra fibrinné alakul, és a fibrin a vérlemezkékkel rácsot alkot, ami a véralvadás alapja. Ha ez a folyamat túlsúlyba jut, rendellenes éren belüli alvadás (trombózis) jön létre. Ez képezi a stroke és infarktus kialakulásának alapját. A trombus az alvadásellenes faktorok hatására nem alakul ki, vagy oldódhat (fibrinolízis). <