változata már 1963-ban készen állt. Szabolcsi
1963-ban írt és 1964-ben megvédett értekezésében még csak a
Koshland-féle induced fit-et3 tárgyalja, hasonlóképpen Keleti
Tamáshoz, aki 64-ben írta meg disszertációját. Az átdolgozott kézirat
1967-re készült el (magyar nyelven), s ebben már mindketten tárgyalják
a „Straub–Szabolcsi-féle elméletet”, és ekkor jelenik meg először a
fluktuációs fit elnevezés Szabolcsi fejezetében – egyelőre csak
kéziratban.4 A német nyelvű könyv publikálására még várni kellett
1969-ig. Ebben Szabolcsi részletesen, összehasonlító ábrával együtt
tárgyalja a két mechanizmust (induzierten Anpassung és fluktuirenden
Anpassung) (Szabolcsi, 1969). Keleti – hiszen nem saját elméletéről
van szó – rövidebben érinti a témát, azonban ő írja le először angolul
a fluctuation fit kifejezést, a német szövegben idézőjelbe téve az
angol szavakat (Keleti, 1969). Öt év telt el az elmélet megszületése
óta!
Ezután még négy év telt el, amíg a fluktuációs fit
mechanizmusa részletesen leírva és néven nevezve angolul és sokak
által olvasott kiadványban hozzáférhetővé vált. Egy izraeli kutató,
Nathan Citri (1973) terjedelmes összefoglaló munkájában adekvát módon
és az indukált fit alternatívájaként ismerteti az elméletet, kiemelve
a „mély konceptuális különbséget a ligandum szelektív és instruktív
szerepe között”. Érdemes megjegyezni, hogy maguk a szerzők nem láttak
ekkora különbséget a két mechanizmus között, és Szabolcsi Gertrud
(1969) már idézett munkájában közös sémán szemlélteti őket. A
molekuláris felismerés mai egységes szemlélete ebben nekik ad igazat.
(Bővebben lásd Csermely et al., 2010; Vértessy – Orosz, 2011 és a
bennük lévő hivatkozások.)
Az elkövetkező évtizedekben főként magyar kutatók
hivatkoztak a fluktuációs fitre és az 1964-es cikkre. (A
hivatkozásokért lásd Vértessy – Orosz, 2011, valamint Závodszky –
Hajdú, 2012.) A legfontosabb kivétel Keith Brocklehurst és
munkacsoportja, akik négy cikkükben is említik az elméletet. Érdekes
módon, csak az elsőben (Brocklehurst et al., 1983) hivatkoznak az
eredeti közleményre (‚fluctuation fit’ by Straub and Szabolcsi [1964;
cited by Polgár, 1978]), a későbbiekben már csak a Polgár-féle (Polgár
– Halász, 1978) cikket említik.
Ennek az idézési gyakorlatnak a kézenfekvő
magyarázata az eredeti orosz nyelvű cikk hozzáférhetetlensége és a
nyugati kutatók általi „olvashatatlansága”. Ez lehet az oka annak is,
hogy a 90-es évektől kezdve a fluktuációs fitet említő, szórványosan
megjelenő publikációk Straub és Szabolcsi orosz nyelvű publikációja
helyett Straub szintén 1964-ben megjelent angol nyelvű
összefoglalójára hivatkoznak (Straub, 1964), amely azonban csak a
fehérjék szerkezetével és dinamikájával foglalkozik, a fluktuációs
fittel nem. Nem kivételek ez alól a magyar szerzők sem! (Érdekes módon
a váltás ideje nagyjából egybeesik a kelet-európai „létező
szocializmus” összeomlásával.) Több mint egy évtized telt el 1989 után
addig, míg az eredeti közleményt először magyar kutatók (Csermely et
al., 2010; Vértessy – Orosz, 2011), majd nyomukban mások (Fenwick et
al., 2011; Boehr, 2012) is „újra felfedezték”.
Ám igazat kell adnunk Závodszky Péternek: lényeges
tartalmi oka is volt annak, hogy az elmélet nemzetközi szinten csaknem
feledésbe merült: „A fluktuációs fit nem számított ortodox nézetnek
abban az időben, s mint minden, ami megelőzi korát, jobbára visszhang
nélkül marad. Egy új módszerrel történő megközelítésre, a proton NMR
térhódítására volt szükség e területen, hogy a hetvenes évek végén a
molekuláris dinamika feléledve, végleg elfoglalja helyét az
enzimatikus folyamatok értelmezésében.” (Závodszky, 1984)
Ez azonban már „más név alatt” történt. Sokáig
különböző néven (population selection, selected fit, conformational
selectivity) szerepelt, míg végül a 2000-es években főként Ruth
Nussinov és munkatársai munkássága révén a konformációs szelekció
(conformational selection) elnevezés vált a legelterjedtebbé (Tsai et
al., 2001). Bár még 2009-ben is azt olvashattuk rangos folyóiratban,
hogy a konformációs szelekció a „molekuláris felismerés új
paradigmája”, amint arra másutt részletekbe menően rámutattunk, a két
koncepció alapvetően ugyanaz (Vértessy – Orosz, 2011). Ezt követően
mások is megfogalmazták a fluktuációs fit és a konformációs szelekció
ekvivalenciáját (Fenwick et al., 2011),5 és ezt a konformációs
szelekció élharcosai is elismerték (Boehr, 2012).
Reneszánsz?
A rendszerbiológia és az adatvezérelt kutatási elv megszületésével, az
enzimológia korábbi aranykorának számos lényegi mechanisztikus
eredménye és ezek megközelítése sajátos és sajnálatos módon
Csipkerózsika-álomba merült. Ám fontos tudnunk, hogy az új, nagy
áteresztőképességű módszerek eleve nem képesek olyan adatokat
szolgáltatni, amelyek adott kérdések pontos molekuláris mechanizmusát
tisztázni tudják. Így tehát nagy az igény azon adekvát „hercegekre”,
akik ezt a korábban már megszületett aranybányát megfelelően
kiaknázzák, hogy a teljes tudományos közösség „boldogan éljen, míg meg
nem hal”. Törekvéseink (Csermely et al., 2010; Vértessy – Orosz, 2011,
Závodszky – Hajdú, 2012)6 arra irányulnak, hogy a korai úttörő munkák
kellő elismerése ma is meglegyen. A biomolekuláris felismeréssel
foglalkozó most megjelent tanulmányok mutatják, hogy ez a törekvésünk
nem hiábavaló (Frenwick et al., 2011; Boehr, 2012), Straub és
Szabolcsi elméletének Csipkerózsika-álma végleg véget ért.
Kulcsszavak: Szabolcsi Gertrud, Straub F. Brunó, fluktuációs fit,
indukált fit, molekuláris felismerés, konformációs szelekció
IRODALOM
Boehr, David D. (2012): Promiscuity in
Protein-RNA Interactions: Conformational Ensembles Facilitate
Molecular Recognition in the Spliceosome. Bioessays. 34, 174–180. •
DOI 10.1002/bies.201100152
Brocklehurst, Keith – Willenbrock, S. J. –
Salih, E. (1983): Effects of Conformational Selectivity and of
Overlapping Kinetically Influential Ionizations on the Characteristics
of pH-dependent Enzyme Kinetics. Implications of Free-Enzyme pKa
Variability in Reactions of Papain for Its Catalytic Mechanism.
Biochemical Journal. 211, 701–708. •
WEBCÍM
Citri, Nathan (1973): Conformational
Adaptability in Enzymes. Advances in Enzymology and Related Areas of
Molecular Biology. 37, 397–648.
Csermely Péter – Palotai R. – Nussinov, R.
(2010): Induced Fit, Conformational Selection and Independent Dynamic
Segments: An Extended View of Binding Events. Trends in Biochemical
Sciences. 35, 539–546. doi: 10.1016/j.tibs.2010.04.009 •
WEBCÍM
Fenwick, R. Bryn – Esteban-Martín, S. –
Salvatella, X. (2011). Understanding Biomolecular Motion, Recognition,
and Allostery by Use of Conformational Ensembles. European Biophysycal
Journal. 40, 1339–1355. doi: 10.1007/s00249-011-0754-8 •
WEBCÍM
Fischer, Emil (1894): Einfluss der
Configuration auf die Wirkung der Enzyme. Berichte der deutschen
chemischen Gesellschaft. 27, 3, 2985–2993. • DOI:
10.1002/cber.18940270364
Keleti Tamás (1967): Effect of Steric
Changes in the Protein on the Kinetics of Enzymic Reactions. I. Rapid
Equilibrium Treatment of Reactions with One Substrate. Acta Biochimica
et Biophysica Academiae Scientiarum Hungaricae. 2, 31–37.
Keleti Tamás (1969): Reaktionskinetik,
Wirkungmechanismus und aktives Zentrum under besonderer Berüchtigung
der NAD-Dehydrogeasen. In: Dévényi Tibor – Elődi P. – Keleti T. –
Szabolcsi G: Stukturelle Grundlagen der biologischen Funktion der
Proteine. Akadémiai, Budapest, 317–522.
Koshland, Daniel E. (1958): Application of
a Theory of Enzyme Specificity to Protein Synthesis. Proceedings of
the National Academy of Sciences of the USA. 44, 98–104. •
WEBCÍM
Polgár László – Halász Piroska (1978):
Evidence for Multiple Reactive Forms of Papain. European Journal of
Biochemistry. 88, 513–521. DOI: 10.1111/j.1432- 1033.1978.tb12477.x •
WEBCÍM
Straub F. Brunó (1964): Formation of the
Secondary and Tertiary Structure of Enzymes. Advances in Enzymology
and Related Areas of Molecular Biology. 26, 89–114.
Straub F. Brunó (1967): Sh Groups and Ss
Bridges in the Structure of Enzymes. In: Proceedings of the 7th
International Congress of Biochemistry Tokyo, Aug 19–25 1967. (Iub
Series). 36, 41–50.
Straub F. Brunó – Szabolcsi Gertrud
(1964): O dinamicheskih aspektah strukturi fermentov. (Remarks on the
Dynamic Aspects of Enzyme Structure.) (In Russian; Abstract in
English). In: Braunstein, Alexander Evseevich (ed.): Molecularnaya
Biologiya: Problemi and Perspectivi. Izdatelstvo Nauka. Moscow:
182–187.
Szabolcsi Gertrud (1969): Über die
strukturellen Grundlagen der Enzymwirkung. In: Dévényi Tibor – Elődi
P. – Keleti T. – Szabolcsi G: Stukturelle Grundlagen der biologischen
Funktion der Proteine. Akadémiai, Budapest, 593–691.
Tsai, Chung-Jung – Ma, B. – Sham, Y.Y. –
Kumar, S. – Nussinov, R. (2001): Structured Disorder and
Conformational Selection. Proteins. 44, 418–427. •
DOI: 10.1002/prot.1107
Vámos Éva (2010): Scientific Couples in
Hungary. Kaleidoscope. 1, 164–172.
Vértessy Beáta – Orosz Ferenc (2011): From
„Fluctuation Fit” To „Conformational Selection”: Evolution,
Rediscovery, and Integration of a Concept. Bioessays. 33, 30–34. •
DOI: 10.1002/bies.201000068
Závodszky Péter (1984): Fehérjék
térszerkezetének egyensúlyi dinamikája. A környezeti hatások által
keltett szerkezetváltozások mechanizmusa. Biokémia. 8, 35–38. •
WEBCÍM
Závodszky Péter – Hajdú István (2012):
Evolution of the Concept of Conformational Dynamics of Enzyme
Functions Over Half of a Century: A Personal View. Biopolymers. In
print • DOI: 10.1002/bip.22159
Závodszky Péter – Abaturov, L. B. –
Varshavsky, Y. M. (1966): Structure of Glyceraldehyde-3-Phosphate
Dehydrogenase and Its Alteration by Coenzyme Binding. Acta Biochimica
et Biophysica Academiae Scientiarum Hungaricae. 1, 389–402.
LÁBJEGYZETEK
1 Szabolcsi Gertrud
1950-ben az MTA Biokémiai Intézetének alapító tagja, 1954–72 között
igazgatóhelyettese, 1957-ben a biológiai tudomány kandidátusa,
1964-ben doktora, 1967-ben az MTA levelező, 1973-ban rendes tagja. A
Magyar Biokémiai Egyesület első elnöke (1981–86), az Acta Biochimica
et Biophysica Academiae Scientiarum Hungaricae szerkesztő
bizottságának mindvégig tagja (1967–90). <
2 „Rámutattam, hogy egy
fluktuációs enzimmodell jó alapja lehet azoknak a konformációs
változásoknak, amelyek akkor történnek, amikor az enzim megköti a
szubsztrátját vagy termékét. Ahelyett, hogy a szubsztrát indukálná az
illeszkedést („fit”-et), egy fluktuáló enzim molekulát javasolnék,
amelynek egy adott formája képes megkötni a szubsztrátot és más formák
más ligandumokat.” <
3 Itt és más magyar nyelvű
munkákban is általában ebben a formában szerepel. <
4 A disszertációk és a
kéziratok megtalálhatóak az MTA TTK Enzimológiai Intézet könyvtárában.
<
5 „We consider fluctuation
fit and conformational selection to be equivalent.” (A fluktuációs
fitet és a konformációs szelekciót azonosnak tekintjük.) <
6 A szerzők ezúton
nyugtázzák Csermely Péter és Závodszky Péter hasonló erőfeszítéseit.
<
|