Régóta ismert, hogy főként a hasra lokalizálódóan túlsúlyos betegek egy csoportja (4–24%), alvási nehézségekkel küzd. Ezek a betegek éjszaka horkolnak, légzésük hosszabb-rövidebb ideig szünetel (apnoés periódusok).

Az utóbbi években kiderült, hogy az alvási apnoéban (AA) szenvedők fokozottan hajlamosak szív-és érrendszeri betegségekre. Úgy tűnik, hogy ez a tünetegyüttes kauzálisan szorosan kapcsolódik a metabolikus szindrómához (MS). (MS – olyan tünetegyüttes, amelyre a hasra lokalizálódó elhízás, magas vérnyomás, zsír- és cukoranyagcsere-zavar jellemző. A szindróma halmozott kockázatot jelent szív- és érrendszeri katasztrófaállapotok irányába.) Az AA veszélyessége távolról sem csak az „alvó partner idegesítésében” rejlik. Ezekre a betegekre külsőleg jellemző a plethorás (szederjes színű) arc, a jobb szívfél elégtelensége miatti fokozott vénás nyomás, a nyaki vénák kidudorodása, vizenyőképződés. Az éjszakai alvást apnoés periódusok szakítják meg, s ha ezek tíz másodpercnél hosszabbak, életveszélyes állapotról beszélünk. Az alveoláris hipoventilláció (nem megfelelő légcsere a léghólyagocskákban) következtében oxidatív stressz, a szisztémás vérnyomás emelkedése, endotheliális diszfunkció (a kiserek belső hártyájának kóros működése), szívritmuszavarok, gyakran bradyarritmiával (alacsony frekvenciájú szabálytalan ritmicitású szívműködés) járó esetleges szívmegállás következik be. Apnoés periódusok után előfordul, hogy a szisztolés vérnyomás eléri a 300 Hgmm értéket is olyan betegekben, akiknek nappali tenziója normális. A sűrűn megszakított éjszakai alvás során a vérnyomás jelentősen ingadozik. Ez terheli a szív bal kamrai pumpafunkcióját, ami további működési zavarokhoz vezet (például stroke). Kóros biokémiai paraméterek közül kiemelendők az angiotenzin-II és aldosteron (erős érösszehúzódást és vérnyomásemelkedést okozó anyagok) fokozott termelése. Mindezek alapján, ha az MS AA-val párosul, az életveszélyes kardiovaszkuláris szövődmények fellépése hatványozódik. Úgy tűnik, a szívritmuszavarok fellépése AA-ban elsősorban a paraszimpatikus idegrendszer aktivitásával függ össze. A vagustonus (n. vagus = legfontosabb paraszimpatikus ingerületátvivő ideg, mely életfontos szerveinket, zsigereinket idegzi be) extrém fokozódása magyarázza a bradyarritmiával járó szívmegállást is. Ez az észlelés némileg ellentmond annak a gyakori megfigyelésnek, hogy AA-ban és MS-ben egyaránt a szimpato-aderenális rendszer túlműködése a domináns. Ezt az ellentmondást úgy lehet feloldani, hogy az éjszakai hosszantartó apnoés periódusok során átmenetileg a paraszimpatikus idegrendszer túlműködése dominál. Görög szerzők szerint az MS előfordulási gyakorisága AA-betegek között a 40%-ot is eléri.

Hasonlóság, de bizonyos különbség is van a légzési rendellenességek két formája között, nevezetesen a légutak szűkületével járó idült hörgőbetegség (COPD: Chronic Obstructive Pulmonary Disease) és az ún. hipoventilláció között, melyhez nem csatlakozik a légutak szűkülete. Ez a „tiszta” hipoventilláció csökkent mennyiségű belélegzett levegőt jelent. Ez a forma kizárólag jelentősen elhízott egyéneken fordul elő. Ezek azok a betegek, akik napközben sűrűn elalszanak. Ha a hipoventilláció a légutak szűkületével jár együtt, ez a kevert forma, egyébként a tipikus megjelenési alakja a légzési apnoénak. Nincs tisztázva, hogy a légzési apnoe, vagy az MS az elsődleges kóros állapot. A kutatók többsége úgy véli, hogy inkább a légzési apnoe vezet MS-re, bár nem ritka, hogy az MS hosszabb fennállás után légzési apnoéval jár együtt.

Pathomechanizmusok

Obezitás (elhízás)

Jóllehet már régen megfigyelték, hogy az AA-ban szenvedők általában jelentősen túlsúlyosak, sokáig a kórképet lokális légzőszervi betegségnek tartották. Kétségtelen, hogy a hátsó garatfalnak és izmoknak bizonyos anatómiai és élettani rendellenességei általában kimutathatók, mégis az AA szélesebb optikájú vizsgálata egyéb összefüggésekre is rámutatott. A betegek külseje alapján elsősorban a (hasi) elhízást kísérelték meg kapcsolatba hozni az AA patomechanizmusával. Alexandros N. Vgontzas számos gyulladásos citokin (gyulladásra jellemző fehérje természetű anyagok) és az AA közötti összefüggés vizsgálata során arra a következtetésre jutott, hogy az elhízás ezen – a zsírszövet által termelt – anyagok közvetítésével, az inzulinrezisztencia és a szimpatikus idegrendszer aktivációja révén kauzálisan kapcsolódik az AA-szindrómához. A hypothalamus (az agyalapon elhelyezkedő nagyon fontos agyi struktúra, mely többek között az agyfüggeléki mirigy szabályozását határozza meg) hipofunkciója, a corticotrop releasing faktor (az agyfüggeléki mirigyben termelődő, a mellékvesék működését serkentő hormon) csökkent szekréciója is hozzájárul a szindróma kiteljesedéséhez.

Irodalmi érdekesség, hogy a Charles Dickens Pickwick Club-jában szereplő urak – elsősorban „Joe” figurája antropometriai sajátosságai révén (nagy pocak, alacsony termet, rövid nyak, valamint a nappali gyakori elalvás) – emlékeztetnek az alvási apnoe tünetegyüttesére. Innen származott a „Pickwick-szindróma”, majd ebből eredt, némi módosítással, az obstruktív légzési apnoe elnevezés.

Inzulinrezisztencia (IR)

Nem minden kutató gondolja az obezitást meghatározó pathogenetikai kapocsnak. Antónia Barcelo és munkatársai negyvennégy egyént vizsgáltak, huszonkettőnek AA-szindrómája volt, huszonkettő kontrollszemély volt. Ők az IR-t találták meghatározó paraméternek, a testsúlytól függetlenül. Az IR feltételezett patogén szerepét a terápia oldaláról is megközelítették. A folyamatos pozitív légúti nyomás (CPAP: continous positive airway pressure) alkalmazása nemcsak a betegek éjszakai alvási apnoéját javította, hanem számos egyéb biokémiai paramétert is kedvezően befolyásolt, köztük az IR-t és a következményes inzulin-túltermelést, a hiperinzulinizmust (HI) is. Érdemes ebből az összefüggésből kiemelni, hogy a CPAP-kezelés a leptin- (nemrégen felfedezett hormon, melynek sokrétű anyagcserehatásai vannak, befolyásolja az étvágyat, a táplálékbevitelt, az elhízást stb.) szintet is szignifikánsan csökkentette. A szérumleptin-érték szoros kapcsolatban volt az IR/HI mértékével.

Hiperglikémia (növekedett vércukorszint) szerepe

Az AA-ban szenvedők között a 2-es típusú diabétesz gyakrabban fordul elő, de ez inkább az obezitás, valamint az IR és a diszlipidémia következményének tekinthető. Az AA diabéteszt kiváltó szerepe nincs bizonyítva.

A gyulladás szerepe

Az AA-szindróma szív- és érrendszeri szövődményeinek kialakulásában számos adat alapján kiemelt szerepe van a gyulladásos folyamatnak. Ezek a gyulladásos markerek (jelzők), melyek fehérjemolekulák – jelenlétük és szérumban mért koncentrációjuk jelzi a gyulladásos folyamat mértékét –, a keringő vérből kórjelző mennyiségben mutathatók ki.(Ryan – McNicholas, 2009). Japán szerzők a klasszikus gyulladásos markerek szintjét AA-ban is magasabbnak találták, míg az adiponektin szérum szintjét szignifikánsan alacsonyabbnak találták. Az adiponektin az egyetlen citokin, melynek vérszintje a lobos folyamatok mértékével fordítottan arányos. Ezért az adiponektint szokás „jó” markernek is nevezni. Lehetséges, hogy nemcsak marker, hanem a lobos folyamatokban tevőleges jótékony szerepe is van, ezért kísérletek folynak, hogy gyógyszert is lehetne-e belőle készíteni.

A zsírszövet hipoxiája

Elhízott állatokon végzett vizsgálatok kimutatták, hogy a zsírszöveti hipoxia kedvez számos idült gyulladásos folyamatnak, növeli a keringő leptin szintjét, csökkenti az adiponektin-koncentrációt, elősegíti a zsírsejtek apoptózisát (sejthalál). Ugyanakkor a hipoxia gátolja az adipogenezist (zsírok felépítését), a triglicerid- (semleges zsiradék) szintézist, növeli a szabad zsírsav szintet, ezzel fokozza az IR-t. Ezen új elképzelést alátámasztják azok a megfigyelések, hogy kalóriamegszorítás, fokozott fizikai munka és az angiotenzin-II gátlása jótékony hatású, egyebek mellett csökkentve az IR-t is. (Ye, 2009).

Policisztás ovárium szindróma (POS).

Menstruáló nőknél ez a leggyakoribb endokrin kórkép. Jellemzői: krónikus hiperandrogenizmus (férfias jellegzetességek), oligoanovuláció (csökkent peteérés), hasi elhízás, inzulinrezisztencia. Ezek között a betegek között meglepően magas az AA prevalenciája. A jellemző eltérések a nemihormon-szekrécióban (magas androgén- és alacsony ösztrogénszint) és a hasi zsírszövet megszaporodása feltehetően hozzájárul az AA magas gyakoriságához. Lehetséges, hogy az IR és hiperinzulinizmus is meghatározó szerephez jut ebben az összefüggésben (Tasali et al., 2008).

Endotheliális progenitor sejtek szerepe?

Páduai szerzők több munkájukban felvetették az endoteliális progenitor (őssejtek) sejtek szerepét a különböző diabéteszes szövődmények kialakulásában. Hangsúlyozzák a gyulladás meghatározó szerepét, de egyúttal felvetik a progenitor sejtek csökkent termelődésének kóroki szerepét AA-ban (Tiengo et al., 2008).

A nyakkörfogat diagnosztikus szerepe

Az AA-ban szenvedő betegek jellemző külső jegye a rövid, tömzsi nyak, megnagyobbodott nyaki körfogattal. Török szerzők ezt a paramétert jellemzőbb diagnosztikus eszköznek ítélték, mint a testtömegindexet vagy a testsúlyt (Onat et al., 2009). A szépirodalomból is tudjuk, hogy a plethorás külső, a rövid tömzsi nyak általában magas vérnyomással, hasi elhízással jár. Ezek az egyének hirtelen haragúak, vérmes emberek, hajlamosak a heveny agyi keringési katasztrófaállapotokra (gutaütés). Antropometriai jellemzőkből jó megfigyeléssel sokat megtudhatunk az egyének pszichoszomatikus állapotáról, sőt, kis túlzással, megsejthetjük a jövőjüket is.

Oxidatív stressz

Általános az a vélekedés, hogy az ezen betegek között kimutatott ROS (reaktív oxygen species – szabad gyökök, peroxidase szabaddá válása), számos betegség kialakulásához hozzájárul, így a szívinfarktushoz, az érelmeszesedéshez, a diabéteszes szövődményekhez stb. Elősegíti a

sejthalált, fokozott mértékű képződése aktiválja a gyulladásos folyamatokat, endothel károsodást okoz, hozzájárul a diszlipidémiához, de a hasi elhízást is tovább fokozza. Mindezek felgyorsítják az atheroszklerotikus folyamatokat (Lavie, 2009).

Gyermekkori, serdülőkori AA

Különböző adatok szerint serdülőkori elhízás esetén az MS prevalenciája eléri a 30%-ot. Az utóbbi időben szaporodtak az észlelések a gyermekkori, serdülőkori AA-t illetően. Ezek feltehetően a korai életkorban rohamosan terjedő elhízással kapcsolatosak. Ezek a megfigyelések rámutatnak az elhízás elleni küzdelem fontosságára, lehetőleg minél korábbi életkorban (Spicuzza et al. 2008). Nincs tisztázva, vajon a légzési apnoe gyermek- és serdülőkorban szorosan kapcsolódik-e az MS-hez. Kétségtelen, hogy hasonló komponensek találhatók mindkét szindrómában, mégis többen kétlik, vajon a serdülőkori AA felnőttkorban feltétlenül átmegy-e MS-be (Fei Ho, 2009). Tény, hogy a gyermek- és serdülőkori elhízás súlyos kardiovaszuláris kockázatnak minősül. Ebben a hasi elhízás, az inzulinrezisztencia, a gyulladásos folyamat, a szimpatikus idegrendszer, az angiotenzin II-aldoszteron tengely túlműködése játszik meghatározó szerepet (Wolk–Somers, 2006 ).

Az MS és az AA közötti összefüggés
komplexitása

Bizonyított a kapcsolat MS és AA között, jóllehet a pontos, egyértelmű patomechanizmus, főleg annak iránya még mindig kevéssé tisztázott. Kétségtelen, hogy hasonló kóros jellemzők mutathatók ki mind az MS-ben, mind az AA-ban, így a viscerális obezitás a hipertónia, a gyorsult véralvadásra jellemző paraméterek, például a fibrinogénszint növekedése, károsodott cukoranyagcsere, diszlipidémia, endotél diszfunkció. Mindezen kóros elváltozások hátterében inzulinrezisztencia, gyulladásos folyamat valószínűsíthető (Schafer et al., 2002 ). AA-ban szenvedő egyének vérében a leptinszint magasabb, mint normális anyagcseréjűekben. Eredményes kezelés CPAP-eljárással, egyebek mellett a leptinszintet is szignifikánsan csökkentette. Nem világos, hogy a leptinkoncentráció önmagában is káros, vagy csak markere az AA-szindrómának? (Vgontzas, 2008).

Angol szerzők harmincnyolc AA-ban szenvedő egyént hasonlítottak össze negyvenegy kontrollszeméllyel. Anamnesztikus, antropometriai és kiterjedt biokémiai vizsgálatok alapján megbízható biostatisztikai módszerekkel arra a konklúzióra jutottak, hogy a legvalószínűbb összekötő kapocs a két szindróma között a krónikus hipoxia.

Más szerzők nem találtak összefüggést az inzulinrezisztencia és az AA kialakulása között. Angela Gruber és munkatársai az MS számos komponensével szoros kapcsolatot írtak le egy angol populációban, de az IR-t nem találták meghatározó patogenetikai tényezőnek (Gruber et al., 2006). Klinikai megfigyelések alapján azt a véleményüket fejtik ki, hogy az MS-nek része az AA-szindróma. A két tünetegyüttes között az összekötő híd inkább az MS összessége, semmint az IR. Jóllehet az AA-ban észlelt hipoxia gátolja az inzulin szekrécióját, ilyen értelemben a hipoinzulinémia szintén részét képezheti a szindróma patomechanizmusának.

Érdekesek Elaine M. Urbina és munkatársai megfigyelései, akik serdülőkben AA-ban kiszélesedettnek találták az artéria karotisz intima-media (a nyaki ütőerek belhártyájának és izomrétegének vastagsága, mely jellemző az érelmeszesedésre) falvastagságát. Ez valószínűleg hozzájárult az ilyen betegekben észlelt magas vérnyomáshoz, a felgyorsult hemodinamikához, a gyorsabb szívveréshez, vagyis a szimpatikus idegrendszer hiperaktivitásához. Urbina és munkatársai úgy gondolják, hogy az IR az összekötő kapocs az MS és az AA között, és az IR felelős az intima-media falvastagság-növekedéséért is. Az AA önmagában is jelentős hajlamosító tényező halálos szív-és érrendszeri szövődményekre. Ezért fontos, hogy az AA-ban szenvedőket minél hamarabb felderítsék, és ezért elengedhetetlen a lakosság ilyen irányú felvilágosítása.

Terápia

Az AA-ban szenvedő betegek kezelésében az első teendő a testsúly csökkentése. Ezt megfelelő kalóriaszegény, cukormentes étrend és rendszeres intenzív testmozgás segítségével lehet elérni. A folyamatos pozitív légúti nyomáskezelés (CPAP) nagyon jó eredményeket mutat. Megszűnteti a légzési apnoés periódusokat, csökkenti a szisztolés hipertóniát, mérsékli az IR-t, megakadályozza a szívritmuszavarok kialakulását. Az éjszaka rendszeresen alkalmazott CPAP-kezelés az AA valamennyi kóros paraméterét megszünteti, vagy jelentősen javítja. Az éjszaka alkalmazott egyszerű készülék, bár az OEP támogatja, még mindig jelentős anyagi megterhelést jelent. IR-t csökkentő szerek alkalmazása eddig széles körben nem vált be, de ACE (angiotenzin konvertáló enzim)-gátlók, ARB (angiotenzin receptor blokkoló) adása megkísérelhető. Tesztoszteron (hím nemi hormon) adása az AA valamennyi paraméterét rontja, míg ösztrogén (női petefészek hormon) alkalmazása jótékony hatású. Csökkenti az AA-s periódusok számát, kiegészítő kezelésképpen, sőt preventíven is alkalmazható (Yee, 2009). Mint fentiekből látható, az AA felismerése nem nehéz. A jellegzetes antropometriai sajátosságok mellett az anamnézis, még inkább a hozzátartozó elmondása alapján el kell végezni a szükséges keringési és anyagcserevizsgálatokat. A beteget feltétlenül alváslaboratóriumba kell irányítani, ahonnan a pontos kórismét és a megfelelő terápiás javaslatokat megkapjuk. A betegek korszerű ellátását ennek alapján a háziorvosi szolgálat végzi, esetenként szakorvosi tanácsokkal együtt (kardiológus, diabetológus, lipidológus stb). Megfelelő holisztikus betegvezetéssel nemcsak az alvási apnoe, hanem a következtében kialakuló szövődmények is kedvezően befolyásolhatók.

Tapasztalataink szerint nemcsak a lakosság, de az egészségügyi szakemberek többsége sincs tisztában az AA prediktív jelentőségével. Úgy tűnik, hogy ez a rendellenesség egyre gyakoribbá válik, és sajnos már serdülőkorban sem ritka, ezt támasztják alá az Egyesült Államok felmérései is. Egyik kiváltó ok feltehetően a világszerte járványszerűen elterjedő obezitás. Az elhízás visszaszorítása tehát mind az MS, mind az AA előfordulási gyakoriságát csökkenti. Érdekes, hogy jóllehet mindkét tünetegyüttes felismerése egyszerű, már a jó szemű hozzátartozó is felfedezi, mégis csak kevesen és későn kerülnek szakorvos kezébe. Ennek legfőbb oka, hogy az ide sorolhatók nagy része sokáig nem érzi magát betegnek, ezért nem is fordul orvoshoz. Ezért ezen állapotok idejekorán történő felismerése és adekvát, holisztikus kezelése általában későn kezdődik el. Ez ellen tenni az egész társadalom feladata (lenne).
 

Kulcsszavak: alvási apnoe, metabolikus szindróma, obezitás, gyulladás,

szív-és érrendszeri betegségek
 

IRODALOM

Arens, Raanan – Muzumdar, Hiren (2010): Childhood Obesity and Obstructive Sleep Apnea Syndrome. Journal of Applied Physiology. 108, 2, 436–44.

Barceló, Antonia – Barbé, F. – de la Peña, M. et al.: (2008): Insulin Resistance and Daytime Sleepiness in Patients with Sleep Apnoea. Thorax. 63, 11, 946–950.

Dempsey, Jerome A. – Veasey, S. C. – Morgan, B. J. – O’Donnell, C. (2010): Pathophysiology of Sleep Apnea. Physiology Review. 90, 1, 47–112. Review.

Fei Ho, Ting: (2009): Cardiovascular Risks Associated with Obesity in Children and Adolescents. Annals Academy of Medicine Singapore. 38, 48–56. WEBCÍM >

Gruber, Angela – Horwood, F. – Sithole, J. et al.. (2006): Cardiovascular Diabetology. 5, 22. Published Online 1 November 2006. Doi: 10.1186/1475-2840-5-22 WEBCÍM >

Guill, Stephen G. – Hargens, T. – Nickols-Richardson, S. – Bassaganya-Riera, J. – Miller, L. – Zedalis, D. – Gregg, J. – Gwazdauskas, F. – Herbert, W. (2010): Evidence of Increased Risk for Metabolic Syndrome in Young Men with Latent Obstructive Sleep Apnea. Metabolic Syndrome and Related Disorders. 8, 1, 33–38.

Halmos T. – Suba I.: (2010): A metabolikus szindróma koncepciójának változása az elmúlt két évtizedben. Lege Artis Medicinæ (Lam). 20, 1, 21–30.

Kashine, Susumu – Kishida, K. – Funahashi, T. et al.: (2009): Characteristics of Sleep-Disordered Breathing Early in Japanese Patients with Type 2 Diabetes Mellitus. Metabolism. 2, 123–32.

Kostoglou-Athanassiou, Ifigenia – Athanassiou, Panagiotis (2008): Metabolic Syndrome and Sleep Apnea. Hippocratia. 12, 2, 81–86.

Lavie, Lena (2009): Oxidativ Stress – A Unifying Paradigm in Obstructive Sleep Apnea and Comorbidities. Progress in Cardiovascular Diseases. 51, 4, 303–331.

Muraki, I. – Tanigawa, T. – Yamagishi, K. et al.: (2010): Nocturnal Intermittent Hypoxia and Metabolic Syndrome; The Effect of Being Overweight: The Circs Study. Journal of Atherosclerosis and Thrombosis. 26 January 2010 Epub. Ahead of Print

Onat, Altan – Hergenç, G. – Yüksel, H. et al.: (2009): Neck Circumference As a Measure of Central Obesity: Association with Metabolic Syndrome and Obstructive Sleep Apnea Syndrome Beyond Waist Circumference. Clinical Nutrition. 28, 1, 46–51.

Ryan, Silke – McNicholas, Walter T. (2009): Inflammatory Cardiovascular Risk Markers in Obstructive Sleep Apnoea Syndrome. Cardiovascular & Hematological Agents in Medicinal Chemistry. 7,1, 76–81.

Schäfer, Harald – Pauleit, D. et al. (2002): Body Fat Distribution, Serum Leptin, Risk Factors in Men with Obstructive Sleep Apnea. Chest. 122, 829–839.

Shiomi, Toshiaki – Sasanabe, Ryujiro (2009): Advances in Diagnosis and Treatment of Sleep Apnea Syndrome in Japan. Journal of the Japan Medical Association. 52, 4, 224–230.

Spicuzza, Lucia – Leonardi, S. – La Rosa, M. (2008): Pediatric Sleep Apnea: Early Onset of the Syndrome? Sleep Medicine Reviews. 4 December 2008. Epub Ahead of Print.

Tasali, Esra – Van Cauter, E. – Ehrmann, D. A.: (2008): Polycystic Ovary Syndrome and Obstructive Sleep Apnea. Sleep Medicine Clinics. 3, 1, 37–46.

Teramoto, Shinji – Yamamoto, H. – Yamaguchi, Y. et al.: (2005): Obstructive Sleep Apnea Causes Systemic Inflammation and Metabolic Syndrome. Chest. 127, 1074–1075.

Tiengo, Antonio – Fadini, G. P. – Avogaro, A. (2008): The Metabolic Syndrome, Diabetes, and Lung Dysfunction. Diabetes and Metabolism. 34, 5, 447–454.

Urbina, Elaine M. – Srinivasan, S. R. – Kieltyka, R. l. et al. (2004). Correlates of Carotid Artery Stiffness in Young Adults: The Bogalusa Heart Study. Atherosclerosis. 176, 157–164.

O. A. Véber – A. Dunai – M. Novák – I. Mucsi (2010): Links Between Diabetes Mellitus and Sleep Disorders: Focusing on Obstructive Sleep Apnea. Orvosi Hetilap. 151, 1, 8–16.

Vgontzas, Alexandros N. (2008): Does Obesity Play a Major Role in the Pathogenesis of Sleep Apnoe and It’s Associated Manifestations Via Inflammation, Vesceral Adiposity, and Insulin Resistance?: Archives of Physiology and Biochemistry. 114, 4, 211–223.

Wolk, Robert – Somers, Virend K. (2006): Obesity-Related Cardiovascular Disease: Implications of Obstructive Sleep Apnea. Diabetes, Obesity and Metabolism. 8, 250–260.

Ye, Jianping (2009): Emerging Role of Adipose Tissue Hypoxia in Obesity and Insulin Resistance. International Journal of Obesity. 33, 1, 54–66. WEBCÍM >