Napjainkban is tart a diabétesz mellitusz világméretű „járványa”, óvatos becslések szerint a betegségben szenvedők összlétszáma 2030-ra megközelítheti a négyszáz milliót. A betegség két alapvető formájából a főleg felnőttkorban kezdődő 2-es típusra az esetek 90%-a, az inkább gyermek- és serdülőkorban kezdődő 1-es típusra pedig közel 10%-a jut. A cukorbetegség mindkét formája élethossziglan tartó megbetegedést jelent, érthetően fontos lenne tehát mind humán-, mind népegészségügyi szempontból a prevenciójuk. Amíg azonban ma már a 2-es típusú diabétesz megfelelő életmóddal megelőzhető (adekvát táplálkozás és testsúly, rendszeres mozgás vagy sportaktivitás), az 1-es típus prevenciója még nem megoldott, habár a legutóbbi évek kutatásai révén egyre közelebb kerültünk a sikerhez.

Az 1-es típusú diabétesz mellituszt (továbbiakban 1TDM) a hasnyálmirigy Langerhans-szigeteiben lévő, inzulint termelő bétasejtek fokozatos pusztulása okozza, ami egy – kezdetben látensen zajló – autoimmun folyamat következménye. Hazánkban az 1TDM-ben évente megbetegedett tizennégy életév alatti gyermekek száma 1978 és 1988 között megkétszereződött, napjainkra pedig közel megnégyszereződött (Gyürüs et al., 2012). Az epidemiológia felgyorsult változása a betegség ún. „környezeti faktorainak” a fogékonysági génekre kifejtett fokozott hatását jelzi. Az 1TDM – az esetek többségében – lappangva, lassan fejlődik ki, így előrejelzése (predikciója), azaz a manifeszt betegséget megelőző prediabéteszes állapot korai felismerése fontos feladat: kimutatására jelenleg három marker használatos: a genetikai hajlam, a vérben keringő ellenanyagok (autoantitestek) és az inzulintermelő kapacitás meghatározása.

Az 1TDM iránti genetikai hajlam poligénes öröklésmenetű, napjainkig több mint 25 génrégióval találtak kapcsolatot. Eddig négy bizonyított genetikai lókusz ismert: a „major” HLA-lókusz a családi halmozódás 40–50%-áért felelős; a „minor” hajlamosító gének közül az inzulingén, a CTLA4 és a PTPN22 együttesen további 15–20%-ban határozza meg a fogékonyságot. Általános szabályként elfogadott, hogy az 1TDM-re hajlamosító HLA-haplotípusok hatása recesszív módon nyilvánul meg, míg a protektív haplotípusok domináns módon viselkednek. A hajlamosító genetikai markerek prediktív értékét az adott népesség 1TDM incidenciája befolyásolja, magas incidencia esetén (például az észak-európai országokban) értékük jelentős. Az 1TDM-ben szenvedő betegek elsőfokú rokonságában a genetikai markerek pozitivitása ugyancsak növeli a kockázatot.

A pankreász béta-sejtekkel kapcsolatos autoimmun folyamatok – az esetek többségében – a keringő szigetsejtellenes autoantitestek kimutatásával felismerhetők, ezeket az antitesteket néha már tíz évvel a manifeszt 1TDM fellépése előtt ki lehet mutatni.

A jelenleg ismert, fontosabb autoantitestek az alábbiak:

• ICA: szigetsejtcitoplazma-ellenes antitest;

• IAA: inzulinellenes autoantitest;

• GADA: glutaminsav-dekarboxiláz-ellenes antitest;.

• IA-2Ab: tyrosin-foszfatáz-ellenes antitest.

• Zn-T-8: cink transzporter 8-ellenes antitest

A hasnyálmirigy-működés inzulintermelő kapacitása csak igen lassan, fokozatosan csökken, legkorábban az intravénás glukózterhelést követő inzulinválasz mérséklődése jelzi azon egyedeknél, akiknél egészségesekhez viszonyítottan kevesebb mint 1 percentilis az elsőfázisú inzulinválasz, aránylag rövid időn belül várható az 1TDM klinikai tüneteinek jelentkezése.

Prevenciós lehetőségek

Elméleti és gyakorlati megfontolásból a nemzetközi irodalom primer-, szekunder és tercier prevenciót és ezekhez kapcsolódó intervenciós módszereket különböztet meg. A megkülönböztetés az egyed genetikai és immunológiai státusán alapul, ennek megfelelően:

• primer prevenció alkalmazható a csak genetikai rizikót hordozó egyedeknél,

• szekunder prevenció a genetikai rizikójú és már autoantitest-pozitív egyedeknél alkalmazható,

• tercier prevenció az 1TDM klinikai jelentkezését követő kezdeti időszakban (még kimutatható kismértékű endogén inzulin elválasztás esetén) kísérelhető meg.

A primer prevenciós lehetőségek között elsőként a csecsemőtáplálás módosítása említendő. Experimentális és humán adatok bizonyították, hogy az élet első hat hónapjában adott tehéntej, illetve tehéntej alapú tápszerek genetikailag hajlamos egyedekben fokozzák az 1TDM kockázatát (Åkerblom et al., 2005 ), mivel a tehéntejfehérjék közül a bovin inzulin, a bovin szérum albumin (BSA) és a β-lactalbumin átjut az éretlen tápcsatorna barrieren, és a keringésbe kerülve idegen antigénként aktiválja a T- és B-limfocitákat. A 2000-es évek elején széles körű nemzetközi tudományos vizsgálat indult (TRIGR Study), azzal a céllal, hogy tisztázza a korai tehéntejtáplálás, illetve a kizárólagos anyatejtáplálás és az 1TDM-kockázat összefüggését genetikailag fogékony csecsemőkben. (A vizsgálatban magyarországi centrumként a Semmelweis Egyetem I. sz. Gyermekklinikája vesz részt.)

Ismert tény, hogy a keringő szigetsejtellenes autoantitestek megjelenése szezonális variabilitást mutat, és ez felvetette a vírusinfekció mint lehetséges trigger (kiváltó) tényező szerepét az 1TDM etiológiájában. Svéd és finn vizsgálatokban kapcsolatot találtak az enterovírus-infekció és az első diabétesz-asszociálta autoantitest megjelenése között. Az enterovírusok csoportjába tartozó Coxsackie B4-trigger szerepét alátámasztja, hogy a) az 1TDM kialakulásakor vizsgált gyermekek és felnőttek jelentős hányadában emelkedett vírusspecifikus IgM-titert észleltek, ami aktív Coxsackie B4-fertőzést igazol, b) sikerült a vírust kitenyészteni autopsziás pankreászból, c) állatkísérletben kimutatták, hogy a Coxsackie B4-fertőzés a bétasejtek akut citolízise révén inzulindependens diabéteszhez vezetett. Mindezek alapján jelenleg Finnországban a Sanofi, Pasteur és a VacTech cégek összefogásával „diabetogén” enterovírustörzsek elleni vakcina kifejlesztésén dolgoznak, ami védőoltásként fiatal korban alkalmazva ugyancsak az 1TDM primer prevencióját szolgálná.

A primer prevenciós lehetőségek közül újabban a figyelem egy környezeti faktor, a D3-vitamin lehetséges szerepére irányult, tekintettel a D-vitaminnak az immunrendszerre kifejtett multiplex hatására. Korábbi epidemiológiai megfigyelések ugyanis az UV-sugárzás regionális csökkenése és az 1TDM-megbetegedések emelkedett gyakorisága közötti összefüggést bizonyították (Skandinávia, Új-Foundland), újonnan diagnosztizált betegek szérumában pedig csökkent D3-vitamin-szinteket találtak. Az USA-ban jelenleg folyó prevenciós vizsgálatban a genetikai 1TDM-rizikót hordozó csecsemőket már emelt adagú D3-vitamin-pótlásban részesítik. A témában meggyőző bizonyítékot szolgáltat az a legújabb megfigyelés, amely egy prospektív, nagy anyagon végzett vizsgálat eredményeként fiatal felnőttekben – egészséges kontrollokkal szemben – az 1TDM-kockázat 44%-os növekedését mutatta ki, amennyiben a betegség kialakulását megelőzően mért szérum D3-vitamin-szintjük 75 nmol/l alatt volt (Munger et al. 2013). Napjainkban tehát joggal feltételezzük, hogy a gyermekkori 1TDM prevenciójában jelentős szerepe lenne a csecsemőkorban megkezdett pontos és hatásos D3-vitamin-pótlásnak, ami az 1TDM-betegek elsőfokú rokonságában parenterális és nem per os adagolást kellene, hogy jelentsen (Knip személyes közlés, 2012).

A szekunder prevenciós lehetőségek között elsőként a nikotinsavamid-kezelés említendő. A gyógyszeres intervenciós kísérletek egyik legintenzívebben vizsgált gyógyszere a B-vitamin csoporthoz tartozó nikotinsavamid (NA) volt, melynek bétasejt-védő hatása mellett korábbi experimentális és humán adatok is szóltak. Az 1990-ben kezdődött széles körű európai vizsgálatban (ENDIT Study) magas rizikójú gyermekek és fiatal felnőttek randomizáltan ötéves időtartamú NA-, illetve placebokezelésben részesültek. Az utánkövetés eredményei nem mutattak szignifikáns különbséget az NA-val és a placebóval kezelt egyedek között az 1TDM fellépésének gyakoriságában, de értékes tudományos adatokat szolgáltattak a betegség lappangó, ún. prediabéteszes stádiumának lefolyásáról (Gale et al., 2002).

Ugyancsak kiterjedt vizsgálatot végeztek az USA-ban alacsony dózisú szubkután inzulinkezeléssel prediabéteszes egyedeknél. A randomizált és prospektív – több ezer résztvevős – (DPT-1) vizsgálat eredményei azonban nem igazolták a korábbi észlelések kedvező hatásait: az 1TDM incidenciájában nem volt szignifikáns különbség a kisdózisú inzulinnal, illetve placebóval kezelt magas rizikójú prediabéteszes csoportok között. Itt említendők még az intranazális inzulinaerosol-adagolással végzett vizsgálatok. Ezzel a módszerrel ausztrál kutatók prediabéteszes gyermekeknél és fiatal felnőtteknél indítottak intervenciós kezelést, a finn (DIPP) vizsgálat pedig már újszülött kortól alkalmazta ezt a módszert genetikailag magas rizikójú csecsemőknél, de itt sem értek el csökkenést az 1TDM kialakulásának gyakoriságában.

Az 1TDM kialakulását és diagnózisát követő kezdeti időszakban (tercier prevenció) már a 1980-as években francia és kanadai kutatók alkalmazták az immunszuppressziós (Cyclosporin A) kezelést. A

betegek inzulinigénye ezzel átmenetileg lényegesen csökkenthető, illetve megszüntethető volt, de hosszabb távú kedvező hatást nem tudtak elérni, ráadásul a magas dózisú kezelés komoly mellékhatásokkal (nefropátia) járt. Mégis mindez megmutatta az immunmoduláció, illetve immunmodulációs intervenció lehetőségeit az 1TDM korai szakaszában a még fennálló endogén inzulintermelés fenntartásával foglalkozó kutatók számára. Az utóbbi évtizedben a tercier prevencióban, – amely időközben a preservation elnevezést kapta – jelentős eredmények születtek, melyeknek rövid összefoglalása az alábbiakban olvasható.

DiaPep 277-„vakcináció”: A hősokkprotein (HSP) peptid-epitópjának (DiaPep277) parenterális adásával elérhető volt az autoimmun folyamat lassítása az autoreaktív T-limfociták (vérben keringő nyiroksejtek) gátlása és az IFN-g-elválasztás mérséklése révén, mindez pedig fékezi a bétasejt-pusztulás mértékét. Az 1TDM korai szakaszában lévő betegek három alkalommal részesültek parenterális DiaPep-kezelésben. A tizennyolc hónapos betegségtartam időpontjában mért stimulált C-peptid-elválasztás a kezelt csoportban szignifikánsan magasabb, az inzulinszükséglet (NE/ tskg/ die) pedig szignifikánsan alacsonyabb volt, mint a kontrollcsoportban, vagyis a vizsgálat célkitűzésének megfelelően az 1TDM honeymoon (mézeshetek) stádiuma meghosszabbodott (Raz et al, 2002).

Anti-CD3-kezelés: az 1TDM korai stádiumában a további progresszió lassítható a limfociták felszínén expresszálódó CD3-antigén elleni monoklonális antitest alkalmazásával. Újonnan diagnosztizált 1TDM-es betegeket randomizáltan parenterális anti-CD3-antitest-, illetve placebókezelésben részesítettek tizennégy napon keresztül. Megállapítható volt, hogy a CD3 elleni antitesttel kezelteknél szignifikánsan kisebb volt az inzulinigény, ami nagyobb működő β-sejt-állomány fennmaradására utalt. E hatások sokkal kifejezettebbek voltak azoknál a betegeknél, akiknek a kezdeti reziduális β-sejt-funkciója magasabb volt. A kezelés kedvező hatása tartósnak bizonyult, és két éven át magasabb stimulált C-peptid-szintet, valamint csökkent inzulinszükségletet eredményezett (Herold et al., 2009).

Anti-CD20-kezelés: Mint ismeretes, a CD20-antigén a B-limfociták aktiválásában és növekedési szabályozásában játszik szerepet. A CD20-antigén-ellenes anti-CD20 monoklonális antitest csökkenti az érett B-limfociták számát, és hatásosnak bizonyult az ugyancsak autoimmun eredetű reumatoid artritisz kezelésében (a készítmény neve „Rituximab”). Újonnan diagnosztizált 1TDM-betegeket rituximabkezelésben részesítettek, és a bétasejtműködés részbeni megtartottságát észlelték tizenkét hónapon keresztül (Pescovitz et al., 2009).

Abatacept-kezelés: A Joslin Diabetes Center (USA) munkacsoportja a CTLA4-antigénből és gamma-globulinból előállított gyógyszerrel – amely csökkenti a T-limfociták aktivációját, és ugyancsak hatásos reumatoid artritiszben – újonnan diagnosztizált 1TDM-betegeket kezelt két éven keresztül, a random módon kontrollcsoportba sorolt betegek pedig placebót kaptak. A kétéves utánkövetés alatt a kezelt csoport inzulinszükséglete szignifikánsan kisebb maradt a kontrollokhoz viszonyítottan (Orban et al., 2012).

Regulátor T-limfocita (T-reg)-kezelés: a gdański egyetem kutatócsoportja az irodalomban elsőként alkalmazott regulátor T-limfocita-kezelést újonnan diagnosztizált tíz 1TDM-gyermekbetegnél, ugyancsak az autoimmun folyamat mérséklése, illetve lassítása céljából. Az ex vivo izolált és szaporított T-reg-sejtek szövődménymentes infúziós beadását követő negyedik hónapban a szerzők a kezelteknél magasabb C-peptid szintet-, és szignifikánsan kisebb inzulinszükségletet észleltek mint a kontrolloknál, a tizenegyedik hónapban pedig két beteg egyáltalán nem igényelt inzulinkezelést megtartott anyagcsere-egyensúly mellett (Marek-Trzonkowska et al., 2013).

Összefoglalás

Elmondható, hogy a gyermek- és serdülőkori 1-es típusú diabétesz gyakorisága világszerte és hazánkban is növekedőben van, és a megbetegedés egy egész életre szóló, napi többszöri inzulinbeadást igénylő, súlyos késői szövődmények veszélyével járó kórkép. Érthető és indokolt az az elvárás, ami e betegség megelőzésének kutatását egyre jobban ösztönzi napjainkban. Az utóbbi években számos új ismeret birtokába jutottunk az 1TDM patomechanizmusáról és a prevenciós lehetőségekről, melyek közül jelenleg a primer prevenció terén a természetes csecsemőtáplálás és az effektív D-vitamin-ellátás-, a tercier prevenció terén pedig az egyre sikeresebb immunintervenció emelendő ki.
 

Kulcsszavak: 1-es típusú diabétesz mellitusz, előrejelzés, primer, szekunder, tercier prevenció, immunintervenció
 

IRODALOM

Åkerblom, Hans K. – Virtanen, S. M.– Ilonen, J. et al. (2005): Dietary Manipulation of Beta Cell Autoimmunity in Infants at Increased Risk of Type 1 Diabetes. Diabetologia. 48, 5, 829–837. DOI: 10.1007/s00125-005-1733-3 • WEBCÍM

Assan, R. – Feutren, G. – Debray-Sachs, M. – Quinion-Debrie, M. C. – Laborie, C. (1985): Metabolic and Immunological Effects of Cylosporin in Recently Diagnosed Type I Diabetes Mellitus. The Lancet. 1, 667–671. DOI:10.1016/S0140-6736(85)91964-6

Chatenoud, Lucienne (2006): Les anticorps monoclonaux anti-CD3: Une première étape vers un traitement du diabète insulino-dèpendant d’origine auto-immune. Medecine Sciences. 22, 1, 5–6. • WEBCÍM

Diabetes Prevention Trial–Type 1 Diabetes Study Group (2002): Effects of Insulin in Relatives of Patients with Type 1 Diabetes Mellitus. The New England Journal of Medicine. 346,1685–1691. DOI: 10.1056/NEJMoa012350 • WEBCÍM

Gale, E. A. – Bingley, P. J. – Emett, C. L. – Collier, T. – European Nicotinamide Diabetes Intervention Trial (ENDIT) Group (2004): European Nicotinamide Diabetes Intervention Trial (ENDIT): A Randomised Controlled Trial of Intervention before the Onset of Type 1 Diabetes. The Lancet. 363, 925–931. DOI:10.1016/S0140-6736(04)15786-3

Gyürüs Éva – Patterson, C.– Soltész G.– Magyar Gyermekdiabétesz Epidemiológiai Munkacsoport (2011): A gyermekkori 1-es típusú diabetes incidenciája Magyarországon (1989–2009). Orvosi Hetilap. 152, 1690–95. DOI: 10.1556/OH.2011.29210

Harrison, Leonard C.– Honeyman, M. C.– Steele, C. E. (2004): Pancreatic Beta-cell Function and Immune Responses to Insulin after Administration of Intranasal Insulin to Humans at Risk for Type 1 Diabetes. Diabetes Care. 27, 2348–2355. DOI: 10.2337/diacare.27.10.2348 • WEBCÍM

Herold, Kevan C.– Gitelman, S. E.– Masharani, U. – Hagopin, W. – Bisipinska, B. – Donaldson, D. – Bluestone, J. A. (2005): A Single Course of Anti-CD3 Monoclonal Antibody hOKT3gamma1(Ala-Ala) Results in Improvement in C-Peptide Responses and Clinical Parameters for at least 2 Years after Onset of Type 1 Diabetes. Diabetes. 554, 1753–1769. DOI:10.2337/diabetes. 54.6.1763 • WEBCÍM

Lonnrot, M. – Korpela, K. – Knip, M. – Ilonen, J. – Simell, O. – Hyoty, M. (2000): Enterovirus Infection as a Risk Factor for Beta-Cell Autoimmunity  in a Prospectively Observed Birth Cohort: The Finnish Diabetes Prediction and Prevention Study. Diabetes. 49, 1314–1318. DOI: 10.2337/diabetes.49.8.1314 • WEBCÍM

Lukács Krisztina – Herman Róbert (2007): Az 1-es típusú diabetes mellitus genetikai háttere, pathogenesise és a legújabb prevenciós kutatások státusza. Gyermekgyógyászati Továbbképző Szemle. 12, 51–62. • WEBCÍM

Madácsy László (2011): Az 1-es típusú diabetes mellitus predikciója és prevenciója: kezdeti eredmények – újabb lehetőségek. Orvosi Hetilap. 152, 1916–1921. DOI: 10.1556/OH.2011.29246 • WEBCÍM

Marek-Trzonkowska, Natalia – Myśliwec, M. – Siebert, J. – Trzonkowski, P. (2013): Clinical Application of Regulatory T Cells in Type 1 Diabetes. Pediatric Diabetes. 14, 322–332. DOI: 10.1111/pedi.12029

Munger, Kassandra L. – Levin, L. L. – Massa, J,- Horst, R. – Orban, T. – Ascherio, A. ( 2013): Preclinical Serum 25-Hydroxyvitamin D Levels and Risk of Type 1 Diabetes in a Cohort of US Military Personnel. American Journal of Epidemiology. 177, 411–419. DOI: 10.1093/aje/kws243

Näntö-Salonen, Kirsti– Kupila, A.– Simell, S.(2008): Nasal Insulin to Prevent Type 1 Diabetes in Children with HLA Genotypes and Autoantibodies Conferring Risk of Disease: A Double-Blind, Randomised Controlled Trial. The Lancet. 372,1746–1755. DOI:10.1016/S0140-6736(08)61309-4

Orban, Tihamer – Bundy, B. – Becker, D. J. – Krischer, J. P. – Skyler, J. S. (2011): Co-stimulation Modulation with Abatacept in Patients with Recent-onset Type 1 Diabetes: A Randomised Controlled Trial. The Lancet. 378, 412–419.

Pescovitz, Mark D. – Greenbaum, C. J. – Krause-Steinrauf, H. – Becker, D. J.– Gitelman S. E. – Goland, R. – Gottlieb, P. A. – Skyler, J. S. (2009): Rituximab, B-Lymphocyte Depletion, and Preservation of Beta Cell Function. The New England Jounal of Medicine. 361, 2143–2152. DOI: 10.1056/NEJMoa0904452 • WEBCÍM

Raz, Itamar – Avron, A. – Tamir, M. – Metzger, L. – Elias, D. (2007): Treatment of New-onset Type 1 Diabetes with Peptide Diapep277 Is Safe and Associated with Preserved Beta-cell Function: Extension of a Randomised, Double-Blind, Phase II Trial. Diabetes/ Metabolism Research and Reviews. 23, 292–298. DOI: 10.1002/dmrr.712

Sloka, Scott – Grant, M. – Newhook, L. A. (2008): Time Series Analysis of Ultraviolet B Radiation and Type 1 Diabetes in Newfoundland. Pediatric Diabetes. 9, 81–86. DOI: 10.1111/j.1399-5448. 2007.00310.

Thomas, H. R. – Gitelman, S. (2013) : Altering the course of type1 diabetes : an update on prevention and new-onset clinical trials. Pediatric Diabetes 14, 311-321.

Thrower, S. L. – Bingley, Polly J. (2011): Prevention of Type 1 Diabetes. British Medical Bulletin. 105, 1–16. DOI: 10.1093/bmb/ldr020 • WEBCÍM

Wherrett, Diane K.– Daneman, Denis (2009): Prevention of Type 1 Diabetes. Endocrinology and Metabolism Clinics of North America. 38, 777–790. • WEBCÍM

Wicklow, Brandy A. – Taback, Shayne P. (2006): Feasibility of a Type 1 Diabetes Primary Prevention Trial Using 2000 IU Vitamin D3 in Infants from the General Population with Increased HLA-Associated Risk. Annals of the New York Academy of Sciences. 1079, 310–312. DOI: 10.1196/annals.1375.047