Az a tény, hogy a földi élet szempontjából
kitüntetett helyet foglal el a szénatom, jól ismert. Annál kevésbé
ismert viszont, hogy a kalcium is kiemelt jelentőségű az élő
rendszerek működésében. Nyugodtan kijelenthetjük, hogy kalcium nélkül
nincs élet: hiányában nem tud működni az idegrendszer, az izmok nem
húzódnak össze, a sejtek nem szaporodnak, és a sejteken belül nincs a
külső ingereket követő belső jelátvitel, amely alapvető a sejtek külső
hatásokra adott válasza szempontjából. A kalcium 99%-a a csontban
raktározódik, a maradék 1% található az intra- és extracelluláris
térben. A keringésben lévő kalcium közel fele ionos állapotban van, és
ez a döntő a biológiai hatást illetően. A keringésben
a kalciumkoncentráció rendkívül szűk tartományban mozoghat csak, mivel
ez az optimális a biológiai rendszerek működéséhez. Az étkezés során a
szervezetbe kerülő kalciumfelesleget hormonális és lokális faktorokból
álló szabályozórendszer a csontba deponálja, míg kalciumhiányban
(kalciumban szegény táplálék vagy éhezés esetén) ugyanez a rendszer a
csontból mobilizálja, annak érdekében, hogy a vér
kalciumkoncentrációja az említett határokon belül maradjon.
A csontanyagcsere szabályozásának felborulása
betegségekhez vezet, amelyeket anyagcsere-csontbetegségeknek nevezünk.
Ezek közül a legnagyobb jelentőségű a csontritkulás (1.
ábra). Amennyiben több csont bomlik el, mint amennyi képződik,
vagy csökken a csontképzés a normális csontvesztéshez képest,
osteoporosis keletkezik. A betegség megjelenhet mint az öregedéshez
társuló jelenség, de kialakulhat más, a csontszövetet is érintő kórkép
következtében. Az öregedéshez társuló, ún. primer forma a mai fejlett
társadalmakban, ahol elég hosszú ideig élnek az emberek, rendkívül
elterjedt. Magyarországon mintegy 600 ezer nő és 300 ezer férfi
szenved ebben a betegségben. A csontritkulás következménye a
csonttörés. A combnyaktörést szenvedők fél éven belüli halálozása 15%.
A hazai évi 15 ezer osteoporotikus combnyaktörés így kb. 2000–2500
emberéletet követel minden évben. A csigolya- vagy combnyaktörést
túlélők kb. fele tartósan mozgáskorlátozott, önellátásra képtelen
lesz, aminek a társadalmi, gazdasági következményei beláthatatlanok.
Mindebből érthető, hogy a csontritkulás és egyéb anyagcsere-
csontbetegségek diagnosztikájában és kezelésében történő bármilyen
előrelépés jelentős erkölcsi, gazdasági és társadalmi konzekvenciákkal
járhat.
Orosz László genetikus akadémikussal (ELTE
Genetikai Tanszék) közösen 2001-től kezdtük meg vizsgálatainkat. A
gímszarvas fiziológiás csontritkulásából indultunk ki. A szarvasagancs
fejlődésekor először a porcos váz alakul ki, amely aztán néhány hét
alatt elmeszesedik. Ilyen gyorsan nem tud a szarvas megfelelő
mennyiségű kalciumhoz jutni, ezért a csontvázából mobilizálódó kalcium
kerül az agancs állományába. Ennek következtében a szarvas
csontritkulásos lesz. Az ezt követő időszakban kalciumban dús táplálék
fogyasztásával néhány hónap alatt visszapótolja az elveszett
csontszövetet, azaz megfordítja a csontritkulásos folyamatot. Ez
minden évben ugyanígy lejátszódik. Tekintettel arra, hogy a szarvas és
az ember genetikai állománya sok ponton hasonlóságot mutat, azt
gondoltuk, hogy a szarvas fiziológiás osteoporosisát irányító gének
azonosításával a humán diagnosztikában, és esetleg a terápiában is
felhasználható információkhoz juthatunk.
A szarvasok nyugalmi periódusában, az agancs
növekedésekor, illetve az elveszett csontszövet visszapótlásának
időszakában csontmintákat vettünk, és az ezekből végzett
génexpressziós mintázat analízisével sikerült a folyamatot szabályozó
gének csoportjait meghatározni. Ekkor munkakapcsolatot építettünk ki
Podani János biostatisztikus professzorral (ELTE Növényrendszertani és
Ökológiai Tanszék). Nagy érzékenységű statisztikai módszerekkel
(főkomponens- és diszkriminancia-analízisekkel) csupán csak a
génexpressziós mintázat alapján el tudtuk különíteni a csontritkulásos
egyedeket a többi fázistól, valamint szignalizációs útvonalakat
azonosítottunk.
A szarvasagancs-növekedés, illetve a kialakuló
osteoporosis és az elveszett csont visszatöltődésében szerepet játszó
gének megismerése után, ugyanezeket a géneket, illetve humán
ortológjaikat kezdtük tanulmányozni humán csontmintákban. Egy összesen
százhúsz génből álló panelt állítottunk össze. A csontmintákat
csípőműtétek alkalmával nyertük, természetesen etikai engedély és a
beteg beleegyezésének birtokában. Először egészséges, még menstruáló
(premenopauzás) és már klimaxban lévő (posztmenopauzás) nők csontjait
vizsgáltuk. Ezzel azt kívántuk megtudni, hogy a menopauzát előidéző
ösztrogén- (női hormon) hiány miképpen befolyásolja a százhúsz
kulcsfontosságú gén működését. Érdekes változásokat találtunk,
amelyeknek elméleti jelentőségük is lehet, még érdekesebb azonban,
hogy az általunk alkalmazott statisztikai módszerekkel (főkomponens és
diszkriminancia-analízis) el tudtuk különíteni – tisztán genetikai
alapon – a pre- és posztmenopauzás személyeket.
Ezután következett a posztmenopauzás
csontritkulásos csontminták vizsgálata, amelyek eredményét a
posztmenopauzás egészséges csontok génexpressziós mintázatához
hasonlítottuk. Ugyanazt a százhúsz gént elemezve, megdöbbentő módon
csupán genetikai alapon elkülöníthető volt az egészséges csoport a
betegtől. Ezen belül is a gének csoportokba rendezhetőek voltak.
Feltűnő,
|
|
de egyben érthető is volt, hogy a legtöbb változást
mutató gén ösztrogének által befolyásolható volt, azaz rendelkeztek
ún. ösztrogénnel interakcióba lépő területtel (estrogen responsive
element – ERE), vagyis a promoter régiójukban megtalálható volt olyan
terület, amelyhez kötődve az ösztrogén jelentősen meg tudta
változtatni az adott gén működését. Több fontos jelátviteli utat
sikerült azonosítani, amelyek így terápiásan befolyásolható
célpontként szóba jönnek a jövő gyógyszerfejlesztéseiben. Ennél
korábbi haszna lehet ezen eredményeinknek, hogy az általunk
kialakított, százhúsz gént tartalmazó makroarray-nek az egészségest a
betegtől elkülönítő képessége diagnosztikai lehetőségeket rejt
magában.
A csontanyagcsere – most már humán értelemben is
bizonyított – százhúsz génjének fenti stratégiájú vizsgálata más
anyagcsere-csontbetegségekre is alkalmazható. Így fibrosus
dysplasiában (kötőszöveti átépüléssel járó csontbetegség) és combfej
nekrózisban (a combfej teljes szétesése) is végeztünk, illetve végzünk
vizsgálatokat, ahol szintén komoly eredmények mutatkoznak mind
elméletileg (mely gének játszanak szerepet ezen betegségek
kialakulásában), mind a gyakorlatban, mivel ezekben az esetekben is
genetikai alapon elkülöníthetővé vált az egészséges a kórostól. Sőt,
az osteoporotikusok immunrendszerének meghatározó génjeit vizsgálva,
találtunk olyan géncsoportokat (például a T-sejt aktivitást vagy a
fagocitózist befolyásolókat), amelyek szignifikáns változást mutatnak
a csontritkulásos egyénekben, és amelyek alapján megint csak el tudtuk
különíteni a beteget az egészségestől. Az immunrendszer ilyetén
szerepe csak első pillanatra meglepő, ám érthetővé válik, ha arra
gondolunk, hogy a csontvelőben az immunrendszer sejtjei szoros
„szimbiózisban” élnek a csontrendszer sejtjeivel, és elkerülhetetlen,
hogy a különböző anyagok termelésével hassanak egymásra.
A fenti megközelítéssel néhány olyan gén szerepére
is fény derült, amelyek eddig fel sem merültek a csontanyagcserével
kapcsolatban. Mindez olyan új elméleti ismereteket jelent, amelyek az
anyagcsere-csontbetegségek kialakulásának lehetséges útjait új
megvilágításba helyezik. A vizsgálataink egyúttal arra is adatot
szolgáltattak, hogy egyes gének szabályozása miként történik. Ez
megteremtheti az alapját a gyógyszeres intervenciónak. Másrészt pedig,
a legfontosabb gének egy-egy báziscserén alapuló ún. polimorfizmusait
vizsgálva olyan genetikai konstellációkat (haplotípusokat)
azonosítottunk, amelyek hajlamosítanak csontvesztésre és
következményes csonttörésre. Ilyen például az az általunk azonosított
haplotípus, amelyben a RANK (receptor aktivátor nukleáris faktor
kappa) ligand génje nagyobb hatékonysággal működve több RANK-ligandot
állít elő, fokozva ezzel a csontfaló osteoclastok érését és működését,
ezáltal a csontbontást, és végső soron komolyan növelve az ilyen
genetikájú személyek csonttörési kockázatát. Ezekkel az ismeretekkel a
megelőzést segíthetjük.
További terveinkben szerepel pl. az agancsciklus
szérumbiokémiai lekövetése, keresendő azokat a jelmintázatokat,
amelyek a génexpressziós mintázatok lenyomatai, majd ezek
továbbfejlesztése diagnosztikai eljárások irányába. Az elmúlt nyolc év
a tudományos ismereteken túl további fontos tanulságokkal is szolgált:
különböző szakterületek eszmecseréjéből nagyszerű ötletek, a
kollaborációból pedig fantasztikus eredmények születhetnek. Talán
érdemes lenne a multidiszciplináris információcseréket és közös
munkákat jobban előtérbe helyezni és támogatni.
Kulcsszavak: csontritkulás, genetika, szarvasagancs, génexpresszió,
diszkriminancia-analízis, ösztrogének, immunrendszer,
génpolimorfizmus, haplotípus, RANKL
IRODALOM
Balla Bernadett – Kósa J. P. – Kiss J. –
Borsy A. – Podani J. – Takács I. – Lazáry A. – Nagy Z. – Bácsi K. –
Speer G. – Orosz L. – Lakatos P. (2008): Different Gene Expression
Patterns in the Bone Tissue of Aging Postmenopausal Osteoporotic and
Non-Osteoporotic Women. Calcified Tissue International. 82, 12–26.
Balla Bernadett – Kósa J. P. – Kiss J. –
Podani J. – Takács I. – Lazáry Á. – Nagy Z. – Bácsi K. – Speer G. –
Lakatos P. (2009): Transcriptional Profiling of Immune System-Related
Genes in Postmenopausal Osteoporotic Versus Non-Osteoporotic Human
Bone Tissue. Clinical Immunology. 19 Feb [Epub ahead of print]
Borsy Adrienn – Podani J. – Stéger V. –
Balla B. – Horváth A. – Kósa J. P. – Gyurján I. Jr. – Molnár A. –
Szabolcsi Z. – Szabó L. – Jakó E. – Zomborszky Z. – Nagy J. – Semsey
S. – Vellai T. – Lakatos P. – Orosz L. (2009): Identifying Novel Genes
Involved in Both Deer Physiological and Human Pathological
Osteoporosis. Molecular Genetics and Genomics. 281, 3, 301–313.
Gyurján István – Molnár A. – Borsy A. –
Stéger V. – Hacklet L. – Zomborszky Z. – Papp P. – Duda E. – Dea F. –
Lakatos P. – Puskás G. l. – Orosz L. (2007): Gene Expression Dynamics
in Deer Antler: Mesenchymal Differentiation toward Chondrogenesis.
Molecular Genetics and Genomics. 277, 221–235.
Kósa János P. – Balla B. – Speer G. – Kiss
J. – Borsy A. – Podani J. – Takács I. – Lazáry Á. – Nagy Zs. – Bácsi
K. – Orosz L. – Lakatos P. (2009): Effect of Menopause on Gene
Expression Pattern in Bone Tissue of Nonosteoporotic Women. Menopause.
16, 2, 367–377.
Lazáry Áron – Kósa J. P. – Tobiás B. –
Lazáry. J – Balla B. – Bácsi K. – Takács I. – Nagy Z. – Mező T. –
Speer G. – Lakatos P. (2008): Single Nucleotid Polymorphism in New
Candidate Genes Are Associated with Bone and Mineral Density and
Fracture Risk. European Journal of Endocrinology. 159, 187–196.
MTA honlapja:
WEBCÍM >
|
|