Bevezetés

Az embrionális fejlődés korai stádiumában a sejtek még minden irányban képesek differenciálódni. A felnőtt szervezetben erre már csak kisszámú, ún. szöveti őssejt, és az is csak részben képes. A szöveti őssejtek biztosítják az adott szövet folyamatos megújulását, azaz pótolják az elpusztult testi sejteket, sérülés esetén pedig részt vesznek az érintett szerv regenerációjában.

1976-ban Alexander J. Friedenstein és munkatársai (Friedenstein et al., 1976) írták le, hogy a csontvelőben a vérképző őssejtek mellett egy másik, sejttenyészetben a tenyésztőedény falához tapadva növekedő, a csontvelő alap- (stroma) állományának és magának a csontnak a kialakításában részt vevő őssejt-populáció is található. Ezeket a sejteket nevezzük mesenchymalis ős- vagy stromasejteknek (MSC) (Bianco et al., 2008). Mára kiderült: az MSC-k gyakorlatilag minden szervünkben előforduló szöveti őssejtek, amelyek elsősorban csonttá, porccá, inakká, zsír- és simaizom-sejtekké, myofibroblastokká és fibroblastokká képesek differenciálódni. A csontvelőnél jóval könnyebben hozzáférhető forrásuk lehet például a zsírszövet vagy a köldökzsinór (Dominici et al., 2006).

Mesenchymalis őssejtterápia

A regeneratív orvoslás célja a baleset vagy betegség következtében elpusztult sejtek és szövetek őssejtek segítségével történő pótlása. Az MSC-k – a bevezetésben vázolt sajátságaiknak (könnyű hozzáférhetőség, tenyészthetőség és plaszticitás) köszönhetően – hamar felkeltették az e területen dolgozó kutatók és a gyakorló orvosok figyelmét. Ráadásul az is kiderült, hogy a sejttenyészetben felszaporított és a szervezetbe visszajuttatott MSC-k általában szétszóródnak a különböző, sok kapillárist tartalmazó szervekben (tüdő, vese, lép), de sérülés vagy gyulladás esetén – kémiai ingerek hatására – egy részük mindenképpen az érintett területre vándorol, ahol kulcs-szerepet játszik az adott szövet, illetve szerv regenerációjában (Phinney–Prockop, 2007).

A számtalan sikeres állatkísérlet után ma már folyik az „MSC-terápia” klinikai kipróbálása is. Porc- és csontsérülések gyógyításával, szívinfarktuson átesett betegek és gerincsérültek kezelésével próbálkoznak különböző munkacsoportok. A terápiás hatás mechanizmusát azonban nem ismerjük. Annyi bizonyos, hogy az MSC-k sokszor nem is épülnek be (vagy legfeljebb igen kis számban) a sérült szövetbe, azaz nem alakulnak át például tömegesen szívizomrostokká vagy idegsejtekké a szervezetben, hanem inkább közvetett módon segítik a károsodott szövetek regenerációját. Olyan fehérjéket termelnek, amelyek gátolják a további sejtpusztulást, elősegítik új vérerek képződését – azaz javítják az érintett terület oxigén- és tápanyagellátását –, és fokozott működésre késztetik a sérült szervben található, helyi őssejteket (Caplan, 2007).

Ráadásul az MSC-k ugyanazon faj genetikailag eltérő másik egyedébe – például egyik emberből a másikba – oltva sem váltanak ki erőteljes, a sejtek kilökődésével járó immunválaszt. Sőt, kifejezetten gátolják, vagy legalábbis gátolhatják a befogadó szervezetben már zajló védekező reakció(ka)t, azaz immunszuppresszív hatásuk is van. Egy beteg kezeléséhez tehát nincs szükség feltétlenül saját őssejtekre, elvben bármely egészséges donor MSC-je felhasználható anélkül, hogy gyógyszerekkel gátolnánk a befogadó immunrendszerének működését. Számos, az immunrendszer kórosan fokozott aktivitására visszavezethető gyulladásos és autoimmun betegség kezelésében pedig éppen ezeket, a sokszor súlyos mellékhatásokat okozó és igen drága immunszuppresszív gyógyszereket lehetne reményünk szerint MSC-kkel helyettesíteni (Nauta – Fibbe, 2007; Jones – McTaggart, 2008).

Mitől különleges egy szöveti őssejt?

A 2000-es évek elején még úgy gondoltuk, hogy a több tízezer gén kifejeződésének egyidejű meghatározására alkalmas „DNS-chip” technika segítségével hamarosan sikerül azonosítani az őssejt létet meghatározó néhány tucat, esetleg néhány száz gént. Azaz találunk egy olyan, viszonylag egyszerű „genetikai ujjlenyomatot”, ami a legkülönbözőbb szöveti őssejtek esetén biztosítja az őssejt-populáció változatlan formában történő fenntartását, és – egyidejűleg – különböző sejtfejlődési sorok irányába történő differenciálódásukat, azaz plaszticitásukat. Ilyen genetikai ujjlenyomat azonban nem létezik. A szöveti őssejtek – köztük az MSC-k – különleges képességei elsősorban epigenetikai állapotukra vezethetők vissza. Örökítő anyaguk, vagyis a különböző – elsősorban hiszton – fehérjékkel komplexet képező DNS-ük ugyanis a testi sejtekéhez képest rendkívül laza szerkezetű, azaz nyitott. Így az őssejtekben még jóval több gén

hozzáférhető a hírvivő RNS- (mRNS) molekulák átírását végző apparátus számára, mint a véglegesen differenciálódott sejtekben. Ezért számos különböző – más-más fejlődési irány, illetve sejtfejlődési sor meghatározására képes fehérjét kódoló – gént tudnak egyidejűleg kifejezni. (A jelenséget „genetikai promiszkuitásnak” is nevezik) (1. ábra) (Collas, 2009).

Potenciálisan tehát egy szöveti őssejt sokféle genetikai program megvalósítására képes. A döntés, hogy e lehetőségek közül adott esetben melyik realizálódik – azaz milyen irányba kezd differenciálódni a sejt – részben valószínűségi alapon, részben környezeti tényezők hatására történik. A valószínűség szerepét legkönnyebben a Waddington-féle „epigenetikus tájkép” (Waddington, 1957) hasonlat segítségével érthetjük meg, ami az őssejtben kifejeződő gének bonyolult hálózatát szemlélteti (2. ábra). Ha egy hegycsúcsról legurítunk egy golyót, az számos kisebb-nagyobb völgy felé gurulhat, útját azonban igen nehéz kiszámítani. A legvalószínűbb, hogy a legmélyebb völgy felé veszi az irányt, de ettől nagyon sok, akár egészen apró tényező – például egy útjába kerülő kavics – is eltérítheti. Ráadásul a völgyek elágazhatnak, szakadékban vagy újabb emelkedőben is végződhetnek. Ugyanígy nem tudjuk biztosan megmondani, hogy egy differenciálódásnak indult őssejtben végül is milyen fehérjekombináció, azaz milyen megjelenési forma (fenotípus) stabilizálódik. A szöveti őssejtek közvetlen környezetéből érkező jelzések azonban alaposan megváltoztatják a játékszabályokat. Igyekeznek az „őssejtgolyót” egy vagy néhány kiválasztott völgy, azaz meghatározott sejtfejlődési sor irányába terelni. Ezeket a jelzéseket az őssejt feldolgozza, integrálja, majd meghozza a lehetséges döntés(eke)t – elkötelezetté válik –, és ennek megfelelően kezd differenciálódni (Halley et al., 2008; Mohn – Schübeler, 2009).

Az érem másik oldala

A fent vázolt komplex, adaptív szabályozó rendszer – amelyben viszonylag kis változások is több száz vagy inkább ezer gén kifejeződését érintik (illetve érinthetik) – biztosítja a szöveti őssejtek rendkívüli plaszticitását. Ez teszi lehetővé, hogy az őssejtek mindkét alapvető feladatuknak megfeleljenek. Fiziológiás körülmények között fenntartsák az adott szövet homeosztázisát, vagyis pótolják az öregedő, pusztuló sejteket, illetve sérülés esetén biztosítsák az érintett szövet regenerációját. Ugyanakkor a rendszerben fellépő minimális hiba is komoly patológiás következményekkel járhat. Az MSC-k könnyen a daganatok növekedését és áttétek képzését elősegítő aktivált fibroblastokká vagy a különböző létfontosságú szervek (máj, lép, vese) kötőszövetes elfajulásáért felelős myofibroblastokká alakulhatnak.
 

Kulcsszavak: epigenetikus tájkép, genetikai promiszkuitás, génexpressziós ujjlenyomat, immunszuppresszió, mesenchymalis őssejt, myofibroblast, plaszticitás
 

IRODALOM

Bianco, Paolo – Robey, P. G. – Simmons, P.J. (2008): Mesenchymal Stem Cells: Revisiting History, Concepts, and Assays. Cell Stem Cell. 2, 313–318.

Caplan, Arnold I. (2007): Adult Mesenchymal Stem Cells for Tissue Engineering Versus Regenerative Medicine. Journal of Cellular Physiology. 213, 341–347.  WEBCÍM >

Collas, Phillipe (2009): Epigenetic States in Stem Cells. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) – General Subjects. 1790, 900–905.

Dominici, Massimo – Le Blanc, K. – Mueller, I. et al. (2006): Minimal Criteria for Defining Multipotent Mesenchymal Stromal Cells. The International Society for Cellular Therapy Position Statement. Cytotherapy. 8, 315–322. WEBCÍM >

Friedenstein, Alexander J. – Gorskaja, J. F. – Kulagina N. N. (1976): Fibroblast Precursors in Normal and Irradiated Mouse Hematopoietic Organs. Experimental Hematology. 4, 267-274.

Halley, Julianne D. – Winkler, D. A. – Burden, F. R. (2008): Toward a Rosetta Stone for the Stem Cell Genome: Stochastic Gene Expression, Network Architecture, and External Influences. Stem Cell Research. 1, 157–168.

Jones, Ben J. – McTaggart, Steven J. (2008): Immunosuppression by Mesenchymal Stromal Cells: From Culture to Clinic. Experimental Hematology. 36, 733–741.
Mohn, Fabio – Schübeler, Dirk (2009): Genetics and Epigenetics: Stability and Plasticity During Cellular Differentiation. Trends in Genetics. 25, 129–136.

Nauta, Alma J. – Fibbe, Willem E. (2007): Immunomodulatory Properties of Mesenchymal Stromal Cells. Blood. 110, 3499–3506.

Phinney, Donald G. – Prockop, Darwin J. (2007): Concise Review: Mesenchymal Stem/Multipotent Stromal Cells: The State of Transdifferentiation and Modes of Tissue Repair—Current Views. Stem Cells. 25, 2896–902.  WEBCÍM >

Waddington, Conrad Hal (1957): The Strategy of the Genes. Allen & Unwin, London.